Consisteix en una reacció de substitució nucleofílica entre un alcòxid alcalí i un halogenur o un sulfat d’alquil en un dissolvent inert per a formar èters, d’acord amb l’esquema
R´-ONA+R2-X →R´-O-R2+NaX
És especialment apropiada per a la preparació d’èters asimètrics, R2 essent un radical primari o secundari. Quan R2 és terciari, ocorre preferentment una eliminació d’hidràcid i s’obté una olefina. El mecanisme acceptat per a la síntesi de Williamson comporta una substitució nucleofílica bimolecular (SN2) amb inversió de Walden sobre l’àtom de carboni enllaçat a l’halogen. És una reacció molt emprada en síntesi orgànica, al laboratori com a la indústria, per a l’obtenció d’èters asimètrics.