Es graduà en economia al College of West Africa de Monrovia (1955) i posteriorment anà als Estats Units, on es diplomà en comptabilitat a la Universitat de Madison (1964) i on feu un màster en administració pública a la John F. Kennedy School of Public Administration de la Universitat de Harvard (1970). El 1972 retornà a Libèria i fou secretària d’estat de Finances (1972-73) sota William Tolbert, el qual el 1979 la nomenà ministra de Finances.
Després de l’enderrocament i l’execució de Tolbert (1980) pel règim militar de Samuel Doe, s’exilià a Nairobi (Kenya), on fou directora del Citibank del 1983 al 1985. Aquest darrer any retornà a Libèria per concórrer a les eleccions com a senadora i fou empresonada uns quants mesos per sedició. Anà als Estats Units, on, després de treballar per a l’entitat HSBC, s’incorporà al Programa de desenvolupament regional per a l’Àfrica, de les Nacions Unides, del qual fou directora del 1992 al 1997.
Aquest darrer any retornà a Libèria. Tot i que el 1989 havia donat suport a l’alçament de Charles Taylor contra Samuel Doe, li disputà la presidència en les eleccions del 1997, sense èxit. Després de la caiguda de Taylor (2003), fou elegida líder del Partit de la Unitat.
El novembre del 2005 guanyà les eleccions presidencials en imposar-se al popular futbolista George Weah. Revalidà el càrrec en les eleccions de l’octubre-novembre del 2011, en les quals fou reelegida en la segona volta. El seu principal rival a l’oposició, Winston Tubman, es retirà de la cursa electoral acusant-la de manipulació i d’irregularitats en la consulta, encara que els observadors internacionals la consideraren en conjunt vàlida.
El 2009 admeté davant de la Comissió de la Veritat i la Reconciliació haver confiat equivocadament en Charles Taylor (jutjat al Tribunal Penal Internacional de la Haia), i en el seu informe final aquest organisme recomanà que fos apartada del càrrec. Tanmateix, gaudí d’uns elevats nivells d’aprovació durant els seus dos mandats, centrats en la reconstrucció del país, el retorn dels refugiats, l’intent de posar fi a la violència interreligiosa, la lluita contra l’explotació i el tràfic il·legals de diamants i fustes, i també la lluita contra l’epidèmia de l’Ebola. Cessà en el càrrec l’octubre del 2017, després de complir els dos mandats prescrits constitucionalment. Fou succeïd per George Weah, el qual guanyà les eleccions presidencials del desembre del 2017. Al gener del 2018 fou expulsada del Partit de la Unitat, que l'acusava d'haver boicotejat la candidatura del seu partit, Joseph Boakai.
Primera dona de l’Àfrica cap d’estat, és autora de From Disaster to Development (1991) i The Outlook for Commercial Bank Lending to Sub-Saharan Africa (1992). L’any 2011 fou guardonada amb el premi Nobel de la pau, que compartí amb dues activistes pels drets de les dones: la també liberiana Leymah Gbowee i la iemenita Tawakul Karman.