Membre del comitè central del Moviment Popular per a l’Alliberament d’Angola (MPLA), fou ministre d’Afers Estrangers (1975) i de Planificació (1978). El 1979 succeí Agostinho Neto a la presidència de la República i de l’MPLA. El 1991 impulsà l’aprovació d’una constitució democràtica que representava l’abandonament del marxisme leninisme i signà un acord de pau amb la guerrilla Unió Nacional per a la Independència Total d’Angola (UNITA), però la guerra civil es revifà després que aquest grup impugnés la victòria de l’MPLA en les eleccions del 1992. Signà nous acords amb UNITA (1994 i 1997), però el conflicte no acabà fins a la mort, el 2002, del líder d’aquest partit, Jonas Savimbi. El 2007 anuncià eleccions legislatives (les primeres des del 1992). Celebrades al setembre de l’any següent, el resultat molt favorable a l’MPLA refermà el seu lideratge.
L’any 2010 el Parlament aprovà una nova constitució per la qual el líder del partit guanyador de les legislatives esdevenia automàticament president del país, sistema pel qual fou reelegit el 2012. Des del final de la guerra civil (2002), explotà a fons la gran riquesa petroliera del país, que enriquí sobretot la seva família, i instaurà un règim autoritari, en el qual els mitjans de comunicació eren sotmesos a un fort control. En particular, la seva filla Isabel dos Santos (Bakú, antiga República Soviètica de l’Azerbaidjan, 1974), propietària de diversos negocis, és considerada la dona més rica d’Àfrica. El 2016 fou designada presidenta de la companyia petroliera estatal, Sonangol.
El febrer del 2017 José Eduardo dos Santos anuncià que renunciava a la presidència després de trenta-vuit anys en el poder (el segon mandatari africà que s’ha mantingut més temps en el poder, després de Teodoro Obiang), i designà com a successor João Lourenço, que guanyà les legislatives del setembre al capdavant de l’MPLA. Continuà, tanmateix, com a líder del partit i, un mes abans de la celebració de les eleccions, el Parlament aprovà una llei que prohibia al nou president destituir durant vuit anys els caps de l’exèrcit, la policia i els serveis d’intel·ligència, i també garantia immunitat a Dos Santos en designar-lo membre del Consell de la República. Un cop en el càrrec, al novembre Lourenço destituí Isabel dos Santos de la presidència de Sonangol, i el gener del 2020 el fiscal general d’Angola l’acusà formalment d’apropiació indeguda de fons públics per valor d’uns mil milions d’euros. Des del 2019, l’expresident Santos residia a Barcelona.