Filla d’un militar que morí torturat sota la dictadura d’Augusto Pinochet, estudià medicina i exercí com a cirurgiana, pediatra i epidemiòloga. El 1970 ingressà al Partit Socialista. Dos anys després del cop d’estat militar (1973), fou detinguda per agents de la policia política de la dictadura (DINA) i torturada. Un cop alliberada, s’exilià primer a Austràlia i després a la República Democràtica Alemanya fins el 1979, que tornà a Xile i hi reprengué els estudis de medicina. Assessora del Ministeri de Salut des del 1994, el 1997 fou becada per a realitzar el curs de defensa continental al Col·legi Interamericà de Defensa de Washington. L’any 2000 fou nomenada ministra de Salut en l’executiu socialista de Ricardo Lagos Escobar i l’any 2002 assumí la cartera de Defensa fins el 2004, que cessà en el càrrec per presentar la seva candidatura presidencial.
Amb el suport de la coalició Chile por la Concertación assolí el càrrec el gener del 2006 en segona volta (53% dels vots), i es convertí en la primera presidenta del seu país i en la quarta de l’Amèrica Llatina. Negà honors oficials a l’exdictador Augusto Pinochet quan aquest morí (desembre del 2006). Durant la presidència s’hagué d’enfrontar a les violentes protestes estudiantils i contra les reformes del sistema de transport (2006 i 2007). En política internacional, mantingué una disputa fronterera amb el Perú i restablí, després de quatre dècades, les relacions amb Cuba (2009), i en l’àmbit regional procurà mantenir un equilibri entre els governs bolivarians i els de dreta. Al final del seu mandat hagué d’enfrontar-se a les conseqüències de la crisi financera global i a catàstrofes naturals. Tot i les dures crítiques des de la mateixa Concertación, finalitzà el mandat (desembre del 2009) amb un alt grau d’aprovació ciutadana. Privada constitucionalment de concórrer a un segon mandat en les eleccions del gener del 2010, al març fou substituïda pel conservador Sebastián Piñera Echenique. Al maig fou investida doctora honoris causa per la Universitat Pompeu Fabra.
El desembre del 2013 guanyà per segon cop les eleccions presidencials, en les quals obtingué el 62% dels vots en la segona volta, derrotant la candidata del centredreta Evelyn Matthei. Prengué possessió del càrrec el 12 de març de 2014 i durant aquest mandat dugué a terme una reforma de l’educació molt contestada per sectors de dreta, despenalitzà parcialment l’avortament i prosseguí la persecució dels responsables dels crims de la dictadura. A la fi de la presidència creà dues grans reserves marines, una al voltant de l’illa de Pasqua i l’altra al llarg del litoral xilè. El març del 2018 fou succeïda a la presidència novament per Piñera. L’agost d’aquest any s’incorporà al càrrec de Comissària dels drets humans de les Nacions Unides.