Fill d’un cuiner de la Royal Navy i d’una prestamista, es graduà en ciències i enginyeria a les universitats de Malta (1937 i 1939) i Oxford (1941). Després d’exercir a la Gran Bretanya com a enginyer, el 1943 retornà a Malta. Ingressà aleshores al Partit Laborista, del qual esdevingué aviat un membre destacat, i el 1949 líder (fins l’any 1984). Després de la Segona Guerra Mundial fou diputat al Parlament autònom des del 1947, i també ministre per a la reconstrucció i vice-primer ministre.
El 1955 esdevingué primer ministre, i, des d’aquest càrrec, pressionà la Gran Bretanya amb l’objectiu d’obtenir per a Malta un estatut que permetés a l’illa, a banda de disposar de govern i parlament autònoms, enviar representants al Parlament britànic i obtenir ajuts preferencials en diversos vessants. Davant la negativa del govern britànic, dimití (1958) i adoptà una posició activament independentista.
El 1971, set anys després que el 1964 es proclamés la independència (cerimònia que els laboristes boicotejaren perquè els termes de l’acord incloïen el manteniment de Malta dins la monarquia britànica), Mintoff esdevingué primer ministre. Incià aleshores un progressiu distanciament de la Gran Bretanya i el bloc occidental en conjunt: s’alià amb la Líbia de Moammar al-Gaddafi, la República Popular de la Xina i altres estats comunistes. L’estricta declaració de neutralitat i l’activa participació en el Moviment de Països No-alineats li permeteren, però, tancar acords de cooperació amb els Estats Units i altres països occidentals.
El 1972 aconseguí un acord amb la Gran Bretanya i l’OTAN per a desmantellar les bases militars de l’illa, les més importants de la Mediterrània, procés que culminà el 1979. El 1974 proclamà Malta república dins del Commonwealth.
Reelegit el 1976 i el 1981, a l’interior mantingué enfrontaments d’una gran duresa amb l’Església catòlica, de la qual n’intentà soscavar la poderosa influència. Durant el seu mandat, les prestacions socials tingueren avenços importants, però l’oposició i bona part de l’opinió pública el titllaren d’autoritari i intransigent.
El 1984 dimití el càrrec i, en les dècades següents, el rival Partit Nacionalista, liderat sobretot per Edward Fenech Adami, ha estat hegemònic en la política maltesa i revertí en gran part les seves polítiques, especialment a partir de la candidatura (1996) i l’ingrés (2004) a la Unió Europea. Tanmateix, Mintoff continuà essent una influència política rellevant. El 1998 abandonà l’escó de diputat.