Els seus pares, guionistes professionals, tingueren una influència determinant en la seva carrera. Després de graduar-se el 1962 al Wellesley College de Massachusetts, exercí el periodisme en col·laboracions a la premsa.
Obtingueren un gran èxit els articles en els quals tractava de manera desenfadada i humorística la vida quotidiana i les neurosis del novaiorquès mitjà, molt sovint des d’un punt de vista feminista, articles que recollí en els volums Wallflower at the Orgy (1970), Crazy Salad (1975) i Scribble Scribble (1978).
Del mateix to és l’assaig Something's Wrong about my Neck (2006), centrat en la vellesa. Posteriorment es dedicà a escriure guions per a la televisió i el cinema. Fou tres vegades nominada a l’Oscar, i algunes de les pel·lícules de les quals féu el guió i que dirigí (vuit en total) foren èxits de taquilla, com Silkwood (1983) i Heartburn (1986), ambdues dirigides per Mike Nichols, la segona de les quals és una sàtira basada en la pròpia ruptura matrimonial; When Harry Met Sally (1989, Rob Reiner) i, també com a realitzadora, Sleepless in Seattle (1993), You've Got Mail (1998) i Julie & Julia (2009).