Nascut en una família irlandesa catòlica de tradició demòcrata, es graduà en dret a la Universitat McKinney School of Law (1986). A partir de la presidència de Ronald Reagan canvià d’adscripció política i religiosa: esdevingué conservador, republicà i es convertí a l’Església evangèlica. El 1988 i el 1990 presentà, sense èxit, la candidatura al Congrés. Presidí la Indiana Policy Review Foundation (1991-93), vinculada al Partit Republicà, i del 1994 al 1999, conduí un programa de ràdio i televisió, The Mike Pence Show, que li donà popularitat i des del qual propagà els seus punts de vista polítics, acusadament conservadors, com ara la negació del canvi climàtic i la defensa del disseny intel·ligent. L’any 2000 fou elegit congressista, càrrec en què fou confirmat en les successives eleccions fins el 2011, que dimití per a presentar-se com a governador d’Indiana. En aquest càrrec (gener de 2013 – gener de 2017), dugué a terme una dràstica reducció dels impostos per a rellançar l’economia. El 2015 signà la Religious Freedom Restoration Act, molt protestada pels col·lectius LGTBI, i el 2016, la llei per la qual es prohibien a Indiana els avortaments de fetus amb malformacions, que també despertà molta oposició. El 2016 concorregué com a candidat a la vicepresidència amb Donald Trump en les eleccions primàries del Partit Republicà. Després de les eleccions presidencials del novembre, que guanyà juntament amb Trump, accedí a la vicepresidència dels Estats Units el 20 de gener de 2017.
En aquest càrrec, secundà les controvertides mesures del president i, bàsicament, la seva tasca consistí a intentar modular el caràcter conflictiu dels seus pronunciaments públics. Fou investigat per participar en el presumpte cas de manipulació a favor de la candidatura de Trump (de la qual formà part) en la campanya electoral del 2019-20 que portà a l’impeachment fallit del desembre del 2019. El febrer del 2020 fou nomenat cap de la comissió especial de la Casa Blanca contra la COVID-19, que reiteradament rebutjà les recomanacions dels centres per al control i la prevenció de malalties, així com d’experts sanitaris reconeguts. Després de la derrota republicana en les eleccions presidencials del 3 de novembre de 2020, no cedí a les pressions de Donald Trump per a desautoritzar els resultats oficials.