Graduat en enginyeria civil a la Universitat Politècnica d’Atenes, on cursà un postgrau d’urbanisme i planificació regional. Activista en organitzacions d’esquerres des dels anys d’educació secundària, entre el 1999 i el 2003 fou secretari general de les joventuts de Sinaspismós, partit de l’esquerra radical, i el 2004 esdevingué membre del comitè central, i el 2008, president. Elegit diputat (2009) al Parlament grec i cap del grup parlamentari Syriza, la coalició d’esquerres on era integrada Sinaspismós, fou reelegit el 2012 i esdevingué cap de l’oposició, posició des de la qual atacà durament el govern d’Andonis Samaràs per les polítiques d’austeritat imposades des de la Comissió Europea, el Fons Monetari Internacional i el Banc Central Europeu (l’anomenada troica) a canvi del rescat de Grècia arran de l’enfonsament de les finances del país per la crisi del deute (2008).
Després de les eleccions del gener del 2015, en què Syriza guanyà amb un resultat pròxim a la majoria absoluta, al febrer esdevingué primer ministre al capdavant d’un govern de coalició amb el partit de dreta antieuropea Grecs Independents. El seu govern negocià amb la Unió Europea i amb els creditors unes noves condicions per fer front al deute, el manteniment dels ajuts, les mesures d’austeritat i la continuació de Grècia dins l’euro. Al final del mateix mes aconseguí una pròrroga de quatre mesos del rescat a canvi de diverses mesures destinades a millorar la recaptació, entre d’altres.
Acabada la pròrroga (30 de juny), el 5 de juliol, Tsipras sotmeté a referèndum la nova proposta de rescat internacional, que fou rebutjada, resultat que fou el punt de partida d’una nova etapa de negociacions, simultàniament al relleu del polèmic ministre de Finances Iannis Varufakis. El nou acord signat pel govern grec i els creditors el 13 de juliol intensificà les dissensions a l’interior de Syriza, i el pla fou aprovat gràcies als vots de l’oposició. Davant la pèrdua de suport intern, el 20 d’agost Tsipras dimití i anuncià eleccions anticipades per al 20 de setembre, que tornà a guanyar amb un resultat lleugerament inferior al del gener, cosa que li assegurava el govern formant de nou coalició amb els Grecs Independents. Al llarg de la legislatura, malgrat la sortida de Grècia del pla de rescat (2018), el descontentament provocat per la persistència de l’austeritat i per unes condicions de vida sense perspectiva de millora comportaren la derrota de Syriza per la dreta en les eleccions del juliol del 2019. Tsipras fou succeït en el càrrec de primer ministre per Kiriakos Mitsotakis, de Nova Democràcia. Tsipras fou també vicepresident de la coalició Esquerra Unida Europea al Parlament Europeu (2012-15).
Arran de la derrota de Syriza en les eleccions parlamentàries del 2023, anuncià la seva dimissió com a cap de la coalició.