El 1976 començà estudis de ciències polítiques i administració pública a la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), però no obtingué el títol fins el 1987.
Inicià la trajectòria política al Partido Revolucionario Institucional (PRI), del qual fou president al seu estat, i que abandonà el 1988. Delegat de l’Instituto Nacional Indigenista (INI), en 1977-82 dugué a terme tasques de desenvolupament entre els indis chontales, a l’estat de Tabasco. Membre de la formació esquerrana Partido de la Revolución Democrática des del 1989, en fou president del 1996 al 1999.
Fou alcalde de Ciutat de Mèxic els anys 2000-05, i durant el seu mandat impulsà programes socials que li reportaren popularitat. El 2006 disputà sense èxit la presidència de Mèxic, en què impulsà una campanya de denúncia per frau contra Felipe Calderón, guanyador per un estret marge. El 2008 impulsà el Movimiento Nacional en Defensa del Petróleo en México, contra la privatització de l’empresa pública Pemex.
El 2011 creà i liderà el Movimiento de Regeneración Nacional (MORENA), que el 2014 es convertí en partit polític. Guanyà les eleccions presidencials de l’1 de juliol de 2018 i succeí Enrique Peña Nieto a partir de l’1 de desembre. Governà fins l’1 d’octubre de 2024, i fou succeït per Claudia Sheinbaum, del seu mateix partit.