Feu el seu primer vol el 4 d’octubre de 1985 i és la llançadora que ha realitzat més missions militars secretes. Per al seu desenvolupament s’aplicaren els coneixements adquirits en la fabricació de les llançadores anteriors, respecte a les quals presenta modificacions com ara la d’ésser més lleugera.
L’Atlantis fou molt utilitzada com a nau de transport de materials i astronautes cap i des d’estacions espacials, tant per la Mir com per l’Estació Espacial Internacional, on entre el 8 i el 21 de juliol de 2011 feu la darrera de les seves trenta-tres missions, en les quals posà en òrbita catorze satèl·lits i transportà 191 astronautes.
Posteriorment, hom les ha substituït per les naus russes Soyuz. Després de la clausura del Columbia, el Challenger, el Discovery, i l’Endeavour fou la darrera de les llançadores nord-americanes en actiu de la National Aeronautics and Space Administration inclosa en el programa iniciat l’any 1981.