Fill i successor de Carles I de Nàpols i de Beatriu de Provença. Príncep de Salern, vicari del regne (1283) per absència de Carles I (1284 promulgà el nucli fonamental de la legislació angevina de Nàpols), lluità contra les forces de Pere II de Catalunya-Aragó, que el derrotaren diverses vegades i el feren presoner el 1284. Encarcerat a Messina, quan succeí el seu pare (1285) fou traslladat a Catalunya; recobrà la llibertat mitjançant el pacte de Canfranc (1288), pel qual renuncià a Sicília. Però en fou coronat rei (1289) i la lluita fou represa fins a la treva de Gaeta (1289) i acabà amb el tractat d'Anagni (1295), pel qual, Jaume II de Catalunya-Aragó renunciava Sicília i contrauria matrimoni amb Blanca, filla de Carles II, que l’acompanyà a Catalunya.
Sicília, però, elegí rei Frederic II (1296), contra el qual lluitaren units Carles II i Jaume II, que, després de la victòria del cap Orlando (1299), es retirà de la guerra, a la qual posà fi la pau de Caltabellotta (1302), per la qual Frederic II era reconegut rei vitalici de Sicília i es casaria amb Elionor, filla de Carles II.
Casat amb Maria, germana de Ladislau IV d’Hongria, aconseguí l’acceptació com a rei del seu net, Carles Robert. Fou conegut per Carles de Salern.