Durant els anys que cursà dret a la Universitat de Roma (1942-45), fou cap del moviment dels estudiants catòlics. Diputat democratacristià ininterrompudament des del 1946, es formà a l’ombra d’Alcide De Gasperi, a les ordres del qual fou subsecretari d’Estat els anys en què aquest fou primer ministre. Després de la mort de De Gasperi, esdevingué un dels líders més prominents de la Democràcia Cristiana: ocupà, d’ençà del 1954, diversos ministeris (entre els quals cal esmentar els de Finances, Defensa, Indústria) i càrrecs parlamentaris de primer ordre, a més de presidir els governs dels anys 1972, 1972-73, 1976, 1977, 1979-88 i 1989-93.
Fou el principal artífex, juntament amb De Gasperi, de l’hegemonia política de la Democràcia Cristiana durant més de quatre dècades, amb l’objectiu d’impedir al Partit Comunista Italià, el més poderós d’Europa Occidental, l’accés al poder, per tal de mantenir Itàlia dins del Bloc Occidental durant la guerra freda.
Aquest predomini, en gran part obtingut a base de complexes majories amb altres forces, pactes a l’ombra i intrigues ordides per ell, aconseguí una permanència gairebé ininterrompuda del seu partit al Govern, però al mateix temps afavorí una inestabilitat permanent i la descomposició gradual del sistema polític.
Catòlic practicant i convençut, tot i la seva gran proximitat al Vaticà, aconseguí tanmateix reformes significatives en la consolidació de l’Estat no confessional: el 1976 reformà el concordat del 1929 (signat per Mussolini), que permeté, entre altres mesures, eliminar l’esment del catolicisme com a religió de l’Estat, legalitzar el divorci i donar a la religió caràcter de matèria opcional en l’ensenyament. El 1978 aconseguí fer aprovar una llei sobre l’avortament (amb l’oposició del Vaticà).
Tot i l’anticomunisme declarat, aconseguí acords importants amb el PCI: a canvi que aquest partit no fes caure el Govern mitjançant mocions de confiança, cedí implícitament als comunistes algunes parcel·les de poder, i fins i tot n’obtingué el suport, com en les polítiques d’austeritat del final dels anys setanta.
Europeista convençut, les seves mesures en economia afavoriren la inclusió d’Itàlia en el G7 i l’ingrés al Sistema Monetari Europeu, bé que no pogué evitar el descontrol del deute públic.
El 1978, la seva actuació davant del segrest i l’assassinat del líder democristià Aldo Moro, per part del grup d’extrema esquerra Brigades Roges, el féu blanc de les crítiques per la seva negativa a negociar amb els terroristes.
A més d’aquest episodi, fou acusat reiteradament de tractes amb la màfia per tal d’obtenir suport electoral a Sicília, així com d’estar implicat en l’assassinat del periodista Carmine Pecorelli (1979), que investigava l’organització criminal. Hom també l’involucrà presumptament en l’assassinat del prefecte de Palerm, Alberto Dalla Chiesa, i en l’afer de la Lògia maçònica P-2, que acabà amb la mort per enverinament del banquer Michelle Sindona.
Dimití el 1993 pel descobriment de casos de corrupció en l’estament polític, i amb la seva caiguda i el final del seu protagonisme s’esfondrà tot el sistema polític italià edificat sobre el Partit de la Democràcia Cristiana després de la Segona Guerra Mundial.
Senador vitalici des del 1991, el Senat aprovà l’aixecament de la seva immunitat perquè es defensés de l’acusació de vinculació amb la màfia, i el 1995 fou processat per aquest motiu. Tot i que, el 1996, el mafiós penedit Tommaso Buscetta l’acusà d’haver ajudat la Cosa Nostra a canvi de suport electoral, guanyà l’apel·lació de la condemna que el sentenciava a vint-i-quatre anys de presó. El 1999 fou absolt de l’acusació d’assassinat de Carmine Pecorelli. Posteriorment (2004), el tribunal d’apel·lació dictaminà que havia mantingut una relació estable amb la màfia fins el 1980. Tanmateix, evadí sempre compliments de condemna o veredictes de culpabilitat per falta d’evidències o per lleis de prescripció. Escriví un gran nombre de llibres de tema polític, i també d’història.