Fill natural de Cristòfor Colom i de Beatriz Enríquez de Arana, se n'anà a Amèrica en el darrer viatge del seu pare (1502) i hi tornà posteriorment (1509) en companyia del seu germà Diego, que havia rebut el nomenament de governador d’Hispaniola. Poc temps després tornà a Sevilla per atendre els afers dels anomenats plets colombins (conjunt de prerrogatives donades per les capitulacions de Santa Fe). Els seus nombrosos viatges li permeteren de formar una important biblioteca (Biblioteca Capitular Colombina).