Nascut en una rica família paixtu, s'educà en escoles d’elit al Pakistan i a la Gran Bretanya. Compaginà els estudis de filosofia, política i economia a la Universitat d’Oxford, on es graduà el 1976, amb la pràctica del criquet. Professional des del final dels anys setanta, des del 1982 fou capità de la selecció pakistanesa de criquet diverses vegades, i el 1992 assolí el títol mundial.
Retirat aquest mateix any, abandonà la imatge de playboy amb què s’havia fet famós i abraçà el sufisme. Dedicat a la filantropia, el 1994 fundà el Shaukat Khanum Memorial Cancer Hospital.
Crític amb la corrupció i amb l’elit política al seu país, el 1996 fundà el Pakistan Tehreek-e-Insaf (Moviment per la Justícia del Pakistan), partit que obtingué els primers anys resultats molt discrets (que ell atribuí al frau electoral). Diputat a l’Assemblea Nacional des del 2002, el 2007 dimití en protesta per la candidatura de Pervaiz Musharraf (que l’empresonà durant unes setmanes, juntament amb altres figures crítiques del règim), i boicotejà les eleccions. Tot i guanyar suport, en les eleccions del 2013 fou superat per la Lliga Musulmana de Nawaz Sharif.
La caiguda del govern Sharif per les implicacions en diversos escàndols el 2017 donà un nou impuls a Khan i el seu partit, que aconseguí majoria relativa a l’Assemblea en les eleccions del juliol del 2018. El 17 d’agost fou investit primer ministre amb el suport de diversos partits menors. Des del seu càrrec hagué de fer front a l’enorme deute del Pakistan i a la congelació dels ajuts dels Estats Units, que retreien al Pakistan la inacció contra el terrorisme, però des dels primers mesos en el càrrec donà un suport actiu a les primeres negociacions entre els talibans i els Estats Units. El febrer del 2019 hagué d’enfrontar-se a la pitjor crisi al Caixmir en dècades, que disparà la tensió amb l’Índia.