Estatunidenc de naixement, té també la nacionalitat peruana. Llicenciat en matemàtiques el 1977, s’uní a l’orde dels agustins el mateix any, i fou ordenat sacerdot el 1982. Obtingué la llicenciatura (1984) i el doctorat (1987) en dret canònic per la Universitat Pontifícia de Sant Tomàs d’Aquino de Roma.
El 1985 s’incorporà a la missió agustiniana al Perú i exercí com a canceller de la Prelatura Territorial de Chulucanas fins el 1986. El 1987 retornà als Estats Units, i fins al 1988 fou pastor de vocacions i director de missions per a la província agustina de Chicago. Després tornà al Perú i dirigí durant deu anys el seminari agustí de Trujillo, a la vegada que ensenyava dret canònic al seminari diocesà, on també fou prefecte d’estudis. També exercí com a jutge del Tribunal Eclesiàstic Regional.
El 1998 fou elegit provincial de la província agustina de Chicago i regressà als Estats Units per assumir aquest càrrec el 8 de març de 1999. El 2001 fou elegit prior general dels agustins per un mandat de sis anys i el 2007 fou reelegit per a un segon mandat. Del 2013 al 2014 fou director de formació al convent de Sant Agustí de Chicago. El 2014, el papa Francesc el nomenà bisbe titular de Sufar, el 2015 bisbe de Chicago i el 2020 membre de la Congregació per als Bisbes. Dins de la Conferència Episcopal del Perú formà part del consell permanent per al mandat del 2018 al 2020, i el 2023 fou nomenat prefecte de la congregació. El 30 de setembre de 2023 fou nomenat cardenal. Després de la mort del papa Francesc, fou elegit cap de l’Església el segon dia del conclave (8 de maig de 2025), a la quarta votació. És el primer papa nord-americà.