Inicialment féu performances, però més endavant amplià interdisciplinàriament la seva obra, en la qual hi ha dibuix, pintura, fotografia, instal·lació i vídeo. Molt influït per la música rock, realitzà diversos treballs en col·laboració amb altres artistes, com Tony Oursler o Paul McCarthy. El seu llenguatge és irònic, subversiu i agressiu, i molt crític amb la cultura nord-americana. Exposà a la Documenta de Kassel els anys 1992 i 1997.
La primera exposició retrospectiva del seu treball a Europa es presentà al MACBA (1997). Al febrer del 2000 presentà Couples a la Cheim&Read Gallery de Nova York; i, al juny del mateix any, People a la galeria Andrea Rosen d’aquesta ciutat.
L’any 2005 féu la seva exposició més ambiciosa, Day is Done, i el 2011 una de les seves darreres retrospectives, Mike Kelley: Exploded Fortress of Solitude, ambdues a la Gagosian Gallery de Londres. Rebé, entre altres, el premi Wolfgang Hahn.