És dedicat especialment a l’art produït a partir de la segona meitat del segle XX, amb una especial atenció a les aportacions catalanes i a les tendències que han incidit més en l’art català. Té els seus precedents més llunyans en un efímer museu del mateix nom creat el 1960 a iniciativa, entre d’altres, d’Alexandre Cirici i Pellicer. Posteriorment, el 1987 fou constituïda la Fundació Museu d’Art Contemporani, la qual, juntament amb la Generalitat de Catalunya i l’Ajuntament de Barcelona, integrà el 1988 el consorci gestor del museu. En aquesta primera etapa prèvia foren directors de la institució Lluís Monreal (fins el 1989) i Daniel Giralt-Miracle. Des de la inauguració han dirigit la institució Miquel Molins (1995-98), Manuel Borja-Villel (1998-2008), Bartomeu Marí (2008-15) i Ferran Barenblit (2015-21). El juliol del 2021 fou nomenada nova directora Elvira Dyangani Ose
L’edifici, basat en un projecte de l’arquitecte Richard Meier i situat al barri del Raval, es caracteritza per l’amplitud i la lluminositat. Dos anys després de la seva obertura pública, les institucions titulars del consorci signaren els acords de dipòsit d’un total de 1.720 obres que formaren la col·lecció inicial del museu.
L’estructura bàsica del museu s’ha desenvolupat a partir del 1998, quan s’establiren dues grans àrees: exposicions i serveis culturals, i la col·lecció s’organitzà en una visió articulada en tres moments: el primer, dels anys quaranta als primers seixanta, al voltant de la vigència dels principis històrics de l’art modern i especialment el surrealisme; el segon, centrat en les dècades dels seixanta i dels setanta, eclosió de nous discursos crítics, especialment l’art conceptual, i el tercer, el més estrictament contemporani, marcat per la dissolució de límits entre tècniques i disciplines i la irrupció de les noves tecnologies.
El dinamisme i l’expansió del centre d’aquests anys requerí l’ampliació de l’espai del museu i, d’acord amb l’Ajuntament de Barcelona, la incorporació de l’edifici del convent dels Àngels per tal de guanyar uns 800 m2 més d’espai per a exposicions. Aquest nou espai expositiu, anomenat Capella Macba, realitzat a partir del projecte de remodelació dels arquitectes Lluís Clotet i Ballús i Ignacio Palacios, s’inaugurà l’any 2006 i la recepció de l’edifici s’adaptà per a poder organitzar-hi activitats diverses, l’ampliació de la biblioteca i la recerca d’espais exteriors per engrandir magatzems i acollir noves activitats artístiques. L’any 2003 el museu rebé la cessió de cinc naus del Consorci de la Zona Franca, destinades a magatzems (355 m2). El 2013 l’Ajuntament de Barcelona li cedí la capella de la Misericòrdia, situada davant la façana lateral del museu més propera a la Rambla, per a ampliar-ne les instal·lacions. La pressió veïnal aconseguí, tanmateix, que el 2019 l’Ajuntament revoqués la cessió i destinés aquest espai a serveis públics per al barri. A canvi, el consistori cedí al museu un espai de la plaça dels Àngels contigu al convent dels Àngels per a construir-hi un edifici de nova planta de 2.800 m2 repartits en tres plantes.
El juliol del 2010 el museu signà un conveni per quatre anys amb la Obra Social “la Caixa” pel qual s’unificaven les col·leccions d’ambdues institucions en una mateixa gestió coordinada i un mateix comitè assessor. La unificació d’ambdues col·leccions donà lloc a un fons d’unes 2.400 obres (869 de la Caixa i 1.509 de la Fundació MACBA). Dels fons del MACBA cal destacar la col·lecció fotogràfica de Xavier Miserachs (2011), que comprèn 80.000 imatges (60.000 negatius i 20.000 diapositives), a més de la seva biblioteca, documentació i quaderns de notes. L’any 2012 el Centre d’Estudis i Documentació del MACBA incorporà, procedent de la Fundació Brossa, la biblioteca (uns 7.000 volums) i l’arxiu personal (uns 40.000 documents) de Joan Brossa. L’any 2020, el mecenes Rafael Tous donà al museu la seva col·lecció d’art conceptual (vora un miler d’obres), considerada la més important de Catalunya en el seu gènere. El 2011 el museu remodelà la seva exposició permanent i duplicà la superfície expositiva, amb una nova exposició de prop de 1.500 m2 que inclou més de 500 obres i documents. L’any 2005 el MACBA fou declarat museu d’interès nacional.