Supervivent de l’extermini de la població armènia a l’imperi Otomà, cresqué en un orfenat a Síria amb el seu germà, amb el qual emigrà a França el 1925. Obrer de la fàbrica de Citroën a París, fou membre actiu de la Confédération Générale du Travail. Arran de la depressió del 1929, a l’inici de la dècada de 1930 fou acomiadat. El 1934 s’uní Parti Communiste Français, on esdevingué cap del Comitè de Defensa d’Armènia i editor del seu periòdic Zangoü. Poeta, fou editor de dues revistes literàries Txank i Mxakoüit, on publicà les pròpies poesies i articles sobre literatura armènia i francesa. En començar la Segona Guerra Mundial fou primer evacuat de París en qualitat d’estranger, però en caure França fou detingut pels alemanys. Alliberat el juliol del 1941, esdevingué un dels caps del grup de combat Mouvement Ouvrier Immigré, un dels més actius de la Resistència. L’anomenat grup Manouchian-Rayman dugué a terme prop d’un centenar d’atacs i actes de sabotatge contra les autoritats nazis i col·laboracionistes del règim de Vichy. L’organització fou desmantellada el 16 de novembre de 1943 i 23 dels prop de 70 detinguts (11 jueus, 5 italians, 3 francesos, 2 armenis, un d’ells Manouchian, 1 espanyol i 1 polonès), foren afusellats el febrer de l’any següent, després d’un simulacre de judici. La detenció i les execucions foren anunciades amb un Affiche Rouge (‘Cartell Roig’) àmpliament difós pels nazis intentant associar els actes de violència i de sabotatge de la Resistència amb els immigrats i estrangers.
Pòstumament, Manouchian ha esdevingut un símbol de l’antifeixisme i li han estat dedicats espais públics a París i en altres localitats de França, i ha estat homenatjat a Armènia, tant actualment com en temps de l’URSS. El 1955 el poeta Louis Aragon publicà el poema Strophes pour se souvenir, basat en la carta de Manouchian a la seva dona, que posteriorment Léo Ferré musicà i publicà el 1959 amb el nom de l’Affiche Rouge. La seva vida ha estat també objecte de versions cinematogràfiques, com ara el film L’Armée du crime (2009), del director francoarmeni Robert Guédigian.