Nasqué de l’oposició conservadora davant del decantament a l’esquerra del Partido Revolucionario Institucional (PRI) de Lázaro Cárdenas. Des d’un principi tingué el suport de la classe mitjana, d’empresaris i de l’Església catòlica. Defensa en general la liberalització econòmica i la reducció al mínim de la intervenció de l’estat. Concorregué a les eleccions des del 1943 i es convertí en el principal partit d’oposició al PRI, les pràctiques fraudulentes del qual denuncià reiteradament. En un segon pla de l’escena política des de la reforma d’Echeverría (1976), donà suport a les polítiques de Salinas de Gortari (PRI), cosa que el 1987 marcà l’inici de la seva recuperació, que liderà Manuel J. Clouthier. El 1997 governava a sis estats.
Amb la victòria de Vicente Fox Quesada en les eleccions presidencials del 2000, el PAN (en coalició amb els ecologistes) posà fi a 71 anys de govern del PRI. Fox posà en pràctica el seu programa liberalitzador i de lluita contra la corrupció, el narcotràfic i el crim organitzat, que continuà el seu successor al capdavant del PAN, Felipe Calderón, després de guanyar les eleccions del 2006. Tanmateix, en bona part pels mals resultats econòmics, pel fracàs en la lluita contra el narcotràfic i pel gran augment dels índexs de la violència, el PAN perdé la presidència i la majoria parlamentària el 2012, i el PRI recuperà la presidència i el govern.