Dirigí el Banc de Belgrad (1978-83). El 1984 presidí la Lliga Sèrbia dels Comunistes (que rebatejà com a Partit Socialista) i el 1988 fou elegit president de Sèrbia (reelegit el 1990 i el 1992), càrrec des del qual maldà per imposar l’hegemonia sèrbia a la Federació, tot servint-se del projecte expansionista de la Gran Sèrbia, que el portà, entre altres mesures, a suprimir l’autonomia a Kosovo i la Vojvodina (1990) i a bloquejar l’accés a la presidència de Iugoslàvia del croat Stipe Mesić (1991). Davant del desmembrament de Iugoslàvia, donà suport a les milícies sèrbies fora de la República Sèrbia, que el 1992 conqueriren la Krajina i l’Eslavònia Occidental (perdudes el 1995 en una contraofensiva croata) i en 1992-95 protagonitzaren les massacres en la guerra de Bòsnia i Hercegovina. Pressionat pels EUA, signà els acords de Dayton en representació dels serbobosnians. Sotmès el nou estat de la República Federal de Iugoslàvia a un rigorós embargament internacional, el descontentament popular es manifestà en la derrota del Partit Socialista en les eleccions municipals del 1996. Tanmateix, el 1997 Milošević fou elegit cap d’estat. El 1998 inicià l’ocupació militar de Kosovo. La brutalitat de les accions de l’exèrcit iugoslau donà lloc, després del fracàs de la diplomàcia occidental per a aturar-les, a atacs de l’OTAN contra l’exèrcit iugoslau i seus oficials de Belgrad, davant dels quals Milosević hagué d’acceptar, a partir del juny, la tutela de l’ONU sobre Kosovo i el restabliment de l’autonomia. Derrotat per l’oposició en les eleccions presidencials (setembre) i generals (desembre) del 2000, el nou govern iugoslau decretà l’arrest de Milošević, acusat de malversació de fons públics i abús de poder. Acusat, al seu torn, pel Tribunal Penal Internacional de càrrecs de genocidi (1999), fou extradit a la Haia al juny del 2001. Al febrer de 2002 s’inicià el judici, en el qual ell mateix assumí la pròpia defensa i en el qual acusà el tribunal de fer-lo a ell i al poble serbi objectes d’una conspiració internacional. Interromput el judici del juliol a l’agost de 2004, morí abans d’haver-se dictat sentència.