Filla del novel·lista Cornelius Warren Grafton, el 1953 es graduà en literatura anglesa a la Universitat de la seva ciutat. Els anys següents treballà en feines administratives diverses mentre començava a escriure.
Les seves primeres novel·les passaren desapercebudes. Des de mitjan anys seixanta es dedicà a escriure guions per a la televisió i adaptà obres de diferents autors, entre d’altres, d’Agatha Christie, que la familiaritzaren en les tècniques de la novel·la policíaca. El 1982 publicà “A” Is for Alibi, la primera de la sèrie de novel·les de misteri protagonitzades per la detectiu Kinsey Millhone, cadascun dels títols de les quals conté una lletra successiva de l’alfabet, d’acord amb la seqüència de l’any de publicació (“B” Is for Burglar, 1985; “C” Is for Corpse, 1986; “D” Is for Deadbeat, 1987... fins a “S” Is for Silence, 2005, i “T” Is for Trespass, 2007). Aquestes novel·les han assolit una gran difusió i han estat traduïdes a una trentena de llengües.
Rebé el premi Ross Macdonald (2004), la Daga Cartier de l’Associació Britànica d’Escriptors de Gènere Policíac (2008) i el premi Grand Master d’Escriptors de Misteri d’Amèrica (2009).