Fill d’un dirigent de l’African National Congress (ANC) condemnat el 1964, juntament amb Nelson Mandela, el 1956 s’afilià a aquest moviment. Secretari de l’African Student’s Association (ASA) el 1961, l’any 1966 es graduà en economia a la Universitat de Sussex (Gran Bretanya), i el 1970 tornà a l’Àfrica, on treballà per l’estructuració de l’ANC des de Zàmbia, Botswana, Nigèria i altres països. Cap d’afers internacionals de l’ANC el 1989, fou un dels principals negociadors amb el govern sud-africà en el desmantellament de l’apartheid. El 1994, Mandela el nomenà primer ministre del nou govern d’unitat nacional, i el 1997 el succeí en la presidència de l’ANC. Arran de la victòria d’aquest partit en les eleccions del 1999, Mbeki fou designat president del país. El 2004 revalidà el càrrec. Tanmateix, el setembre del 2008 dimití a instàncies de la cúpula de l’ANC, que l’acusà d’instigar un procés judicial contra Jacob Zuma, el seu gran rival dins del partit. Durant el seu mandat, Mbeki afavorí la liberalització de l’economia, cosa que impulsà el creixement econòmic, però que no aconseguí fer minvar l’elevada taxa d’atur (al voltant d’una quarta part de la població activa) i li comportà l’hostilitat dels sectors més esquerrans dins l’ANC. En política exterior refermà la voluntat de Sud-àfrica d’esdevenir la primera potència regional amb el protagonisme en la refundació de l’Organització de la Unitat Africana en la Unió Africana, de la qual fou el primer president (2002) i amb la intervenció en diversos conflictes africans (Grans Llacs, República Democràtica del Congo, Costa d’Ivori i Zimbàbue), amb resultats diversos.