Fou fundat el 26 d’abril de 1922 arran de la fusió dels clubs del barri, dos de futbol, el Futbol Club Internacional i el Centre d’Esports de Sants, i dos de ciclisme, el Club Ciclisme de Sants i el Velo Esport de Sants.
El 22 de maig d’aquell any disputà el seu primer partit de futbol al camp del carrer de Galileu. El primer president fou Josep Roig Chovar i un any després de la seva creació tenia 5.000 socis. Participà en el Campionat de Catalunya de futbol de primera categoria agafant el relleu de l’històric FC Internacional, on havia jugat Samitier. Al maig del 1925 es convertí en el primer equip de l’Estat espanyol que feu una gira a l’estranger de manera oficial. Viatjà a Alemanya, on guanyà tres partits i empatà els dos restants. En la temporada 1925-26 es proclamà subcampió de Catalunya. El 1927, el defensa Emili Perelló es convertí en l’únic jugador que com a membre del Sants ha estat internacional. Tanmateix, el millor jugador sorgit del club fou Josep Escolà, que hi jugà al principi de la dècada de 1930 i després passà al Futbol Club Barcelona. En la temporada 1929-30 baixà a segona categoria i en la de 1931-32 quedà campió i retornà a primera. En la següent temporada (1932-33) baixà de nou a segona, on es proclamà dues vegades campió (1933-34, 1937-38) sense poder recuperar, però, un lloc a primera. En 1937-38 també fou subcampió de la Lliga Catalana. A part del Campionat de Catalunya, també participà en la recent creada tercera divisió (1929-30, 1932-33). Després de la Guerra Civil passà a jugar a primera regional fins que en l’edició 1944-45 ascendí a tercera divisió. Es proclamà campió en les temporades 1956-57 i 1958-59, però no aconseguí pujar a segona. La promoció d’ascens a segona la disputà en tres ocasions més sense èxit (1957-58, 1964-65, 1965-66). En 1967-68 descendí a preferent i fins al període 1991-92 es mogué entre aquesta categoria i la primera territorial. Aquella temporada, coincidint amb la commemoració de les Noces de Platí, assolí la primera divisió catalana. Una temporada més tard (1992-93) guanyà el Torneig d’Històrics i fou campió de primera catalana, per la qual cosa ascendí a tercera divisió. Des d’aleshores ha alternat aquesta categoria amb altres d’inferiors. Pel que fa al terreny de joc, el 1964 fou enderrocat l’històric camp del carrer de Galileu i durant uns quants anys utilitzà els camps de Sarrià (1964-65), l’Hospitalet (1965-66, 1971-75), l’Europa (1966-68) i la Zona Esportiva del Futbol Club Barcelona (1968-71). El 1975 estrenà el camp d’Antoni Julià de Capmany, a Montjuïc, on jugà fins el 1983. Un any més tard es desplaçà al camp de la Magòria, on tingué la seu fins a l’exercici 2009-10. La remodelació urbanística de can Batlló l’obligà a traslladar-se al camp de la Bàscula i al de l’Energia en espera de retornar a la Magòria, tot i que a l’abril del 2017 encara no s’havia establert la data de retorn. Té una extensa sèrie d’equips de categories inferiors, amb una secció de futbol femení i una altra de futbol sala.
A part del futbol, l’entitat destaca per ser, a partir del 1923, l’organitzadora de la Volta Ciclista a Catalunya. Des del 2007 té cedits els drets d’organització a l’entitat Volta Ciclista a Catalunya Associació Esportiva. També havia tingut una secció de bàsquet, l’equip femení de la qual fou campió d’Espanya el 1952. La secció d’atletisme, recuperada en els darrers anys, s’havia proclamat campiona estatal el 1922.