La lesió consisteix en un augment de les fibres de col·lagen del teixit connectiu, amb edema i inflamació, que després porta a l’atròfia de les estructures afectades. Aquesta forma generalitzada de la malaltia s’anomena també esclerosi sistemàtica progressiva i els seus símptomes principals són: malaltia de Raynaud, esclerodactília, artràlgies, telangièctasis, calcificacions subcutànies o calcinosi, afectació de la cara, que es torna com una màscara, i trastorns funcionals de les vísceres danyades.
El procés pot romandre un temps limitat a la pell i provocar-hi una forma clínica benigna anomenada síndrome CREST (calcinosi, fenomen de Raynaud, esclerodactília i telangièctasi); hi ha també altres formes localitzades d’esclerodèrmia, en forma de plaques circumscrites a la pell (morfea) o en forma de línies localitzades d’esclerosi (esclerosi lineal).
Les dones n’emmalalteixen més que els homes i el curs del procés és crònic i de gravetat variable.