Situat en ple Eixample de Barcelona, en la seva creació fou decisiva l’actuació de Valentí Carulla, que aconseguí els recursos de l’Administració per al nou hospital.
A l’inici funcionà gairebé exclusivament en règim de beneficència, i el cos d’infermeria era format majoritàriament per monges. Tanmateix, amb el temps passaren a exercir-hi facultatius prestigiosos, com ara August Pi i Sunyer o Moisès Broggi, que durant la Guerra Civil es féu càrrec de l’únic servei d’urgències.
Posteriorment continuà essent un dels centres capdavanters de l’atenció hospitalària a l’Estat espanyol: Josep Maria Gil-Vernet hi realitzà el primer trasplantament de ronyó (1965), Ciril Rozman el primer trasplantament al·logènic de medul·la òssia (1976) i Laureà Fernández-Cruz el primer trasplantament de pàncrees (1983). El 1971 fou sotmesa a una profunda remodelació en l’aspecte organitzatiu, introduïnt la figura de l’investigador clínic.
L’any 1985 fou creada la Xarxa Hospitalària d’Utilitat Pública (XHUP) de Catalunya, dins la qual és integrat l’hospital, la titularitat del qual passà l’any 2008 a la Generalitat de Catalunya. És la principal institució de la Corporació Sanitària Clínic.
En l’àmbit docent, l’Hospital Clínic està vinculat a la Universitat de Barcelona, i en el de la recerca són destacables diverses entitats que en formen part: la Fundació Clínic per a la Recerca Biomèdica (1989); l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), creat el 1996 i integrat per investigadors de l’Hospital Clínic de Barcelona, la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona i l’Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona del CSIC, i el Centre de Recerca en Salut Internacional de Barcelona, CRESIB (2006), centrat en salut global i desenvolupat per un nombre important d’institucions d’investigació biomèdica. L’any 2005, una donació d’ Esther Koplowitz a la Fundació Clínic permeté impulsar el Centre d'Investigació Biomèdica Esther Koplowitz (CIBEK), institució pionera en la recerca biomèdica inaugurada l’octubre de 2010.
D’altra banda, també hi estan vinculats Gesclínic, que gestiona serveis d’atenció primària de l’àrea de referència de l’hospital en els vessants d’assistència, docència i investigació, Transplant Services Foundation (TSF), fundació sense ànim de lucre constituïda el 1994 per a promoure el trasplantament d’òrgans i teixits humans, i Barnaclínic (2000), que desenvolupa activitats assistencials per a pacients privats.
En l’aspecte assistencial, l’Hospital Clínic té com a principals usuaris els de la seva zona de referència -de gairebé mig milió d’habitants-, a la ciutat de Barcelona. Consta d’onze instituts i de centres de pràcticament totes les especialitats, i té una capacitat de més de 800 llits.
És també classificat com a hospital terciari i d’alta tecnologia, i com a tal atén pacients d’altres zones de Catalunya, de l’Estat espanyol i internacionals.