D’una influent família catòlica d’origen irlandès, i identificada amb el Partit Demòcrata, era fill de Joseph Kennedy, president de la comissió de control dels mercats financers dels EUA i ambaixador a Londres. Es graduà a Harvard l’any 1940, i l’any següent s’enrolà a la marina. Durant la Segona Guerra Mundial lluità contra el Japó. Fou condecorat per la seva acció en combat contra un destructor japonès que el ferí greument. Elegit el 1946 membre de la Cambra de Representants i el 1953 senador pel Partit Demòcrata. Aquest any es casà amb Jacqueline Bouvier, unió que contribuí a reforçar la seva imatge de president obert i en sintonia amb els nous temps. L’any 1960 fou candidat a la presidència dels EUA amb Lyndon B. Johnson a la vicepresidència i al novembre del 1961 derrotà el republicà Richard Nixon per un estretíssim marge. President (el més jove i el primer catòlic en la història dels EUA) des del gener del 1961, en política interior el seu programa d’increment de la despesa pública, pujades d’impostos i augment de les prestacions socials (entre d’altres, l’assistència sanitària) topà amb una forta oposició al Congrés i en gran part fou desactivat. Es comprometé també en la campanya pels drets civils, molt especialment en la igualtat de drets de la comunitat afroamericana, cosa que comportà enfrontaments i una forta animadversió als estats del sud.
En política exterior, intentà combinar la fermesa davant l’expansió de règims comunistes amb una certa coexistència pacífica amb l’URSS malgrat la guerra freda. Les trobades amb Khruščov, que personalitzava el desglaç soviètic després de l’estalinisme, no pogueren evitar els desacords sobre Berlín que culminaren amb la construcció del mur (agost de 1961), arran de la qual pronuncià dos anys més tard en aquesta ciutat un famós discurs, veritable al·legat en favor dels valors occidentals. D’altra banda, bé que volgué reforçar l’aliança politicomilitar amb Europa Occidental no pogué evitar les reticències de França amb l’OTAN, que culminarien el 1966 amb la retirada d’aquest país de l’estructura militar. Fora d’Europa, concentrà els esforços per evitar l’expansió de règims prosoviètics al Tercer Món i, en aquesta qüestió, la seva estratègia rebé un cop molt dur a l'abril del 1961 arran del fracàs de la temptativa d’invasió de Cuba (ja sota l’òrbita soviètica) per exiliats anticastristes. A l’octubre de l’any següent, en l’anomenada crisi dels míssils imposà un blocatge a Cuba amb el qual aconseguí la retirada de míssils soviètics de Cuba (en canvi, però, de la retirada de bases nord-americanes de llançament a Turquia). Per tal d'evitar l'expansió del comunisme a la resta de l'Amèrica Llatina al maig de 1961 el Congrés aprovà la seva proposta d'Aliança per al Progrés, un programa de suport econòmic a diversos estats del subcontinent al llarg de 10 anys. Durant el seu mandat augmentà dràsticament el nombre d'efectius militars nord-americans a la guerra del Vietnam per tal d'evitar la derrota del Vietnam del Sud per part del règim comunista del Nord. A l’agost del 1963 aconseguí signar un tractat amb la Gran Bretanya i l’URSS per a la prohibició de proves nuclears en superfície.
Al novembre d’aquest any fou assassinat al seu cotxe durant una desfilada a Dallas, en un dels principals magnicidis del segle XX. Poc després de ser detingut el presumpte franctirador i assassí, Lee Harvey Oswald, fou mort i, al seu torn, l’assassí d’aquest morí el 1967 abans que hom el pogués jutjar. Bé que una comissió d'investigació creada poc després (Comissió Warren) establí el 1964 que Oswald actuava sol, les hipòtesis i especulacions d’una conspiració no cessaren. El 1992 el Congrés aprovà la JFK Assassination Records Collection Act of 1992, llei per la qual els documents sobre l'assassinat del president havien de ser desclassificats en un termini de 25 anys. Els darrers d'aquests documents foren desclassificats el 26 d'octubre de 2017, bé que una petita part fou retinguda. Succeït per Lyndon B. Johnson a la presidència, el seu germà Robert Francis Kennedy (Brookline, Massachusetts, 20 de novembre de 1920 - Los Angeles, Califòrnia, 6 de juny de 1968), igualment candidat presidencial, fou també assassinat.