Fill del vicecònsol italià a l’Argentina, l’any 1912 retornà a Itàlia amb la seva família. El 1924 començà a estudiar la carrera de dret i, amb poc temps de diferència, s’afilià al Partito Comunista Italiano, del qual esdevingué un dels dirigents més actius en la lluita contra el règim feixista. Detingut el 1927, fou condemnat per conspiració. Empresonat durant deu anys a Ponça i confinat els sis següents a Ventotene (illes Poncianes), es distancià i finalment abandonà el comunisme. L’any 1941, amb altres confinats escriví el Manifest per una Europa Lliure i Unida, conegut amb el nom de Manifest de Ventotene, que advocava per una organització federal d’Europa que transcendís els antics estats nació en el cas d’una victòria dels aliats. Alliberat el 1943, el mateix any fundà a Milà el Moviment Federalista Europeu. Fins a la fi de la Segona Guerra Mundial participà a la Resistència. Al març del 1945 organitzà a París el primer Congrés Federalista Europeu, després del qual ocupà, entre el 1948 i el 1962, càrrecs dirigents de diverses organitzacions federalistes. Posteriorment, fins el 1969 continuà defensant la causa europeista des de la revista Il Mulino (1962-65), com a professor de la delegació de la John Hopkins University a Bolonya i amb la fundació del Comitè Italià per a la Democràcia Europea (1963) i l’Institut d’Afers Internacionals (1965).
Conseller del ministre d’afers estrangers Pietro Nenni (1968-69) en 1970-76 fou membre de la comissió executiva de la Comunitat Europea d’Energia Atòmica, i aquest any fou elegit diputat com a independent pel PCI i designat parlamentari al Parlament Europeu, càrrecs que revalidà el 1979, el segon en les primeres eleccions directes al Parlament Europeu, on fou reelegit el 1984. El 1980 presentà a aquesta cambra un projecte de tractat d’Unió Europea, que fou aprovat per una àmplia majoria (237 vots a favor sobre 311). Tot i ser rebutjat pels estats membres, el seu document fou la base de l’Acta Única Europea (1986) i el Tractat de Maastricht (1992). Amb Jean Monnet, Robert Schuman, Konrad Adenauer i altres és considerat un dels pares fundadors de la Unió Europea. L’edifici principal del Parlament Europeu de Brussel·les porta el seu nom.