Pertanyia a una família de la petita noblesa del País Valencià, i era fill d’una germana del també papa Calixt III. Destinat d’infant a la carrera eclesiàstica, abans de complir els setze anys ja li havien concedit un benifet a Xàtiva i unes canongies a Sogorb i a València. Passà a estudiar a Itàlia el 1449. El 1456 es doctorà en dret canònic a Bolonya; aquell mateix any, el seu oncle ascendí al pontificat i el nomenà cardenal diaca de Sant Nicolau in Carcere Tulliano.
A partir d’aleshores, la seva influència a la cúria romana hagué d’ésser cada dia més gran, si hom té en compte el nombre i les rendes de dignitats i de prebendes que anaren a parar a les seves mans. Fou titular o administrador de les mitres de Girona, de València, de Cartagena, d’Albano, de Porto, de Mallorca i d’Eger, entre d’altres. Probablement, s’ordenà sacerdot el 1458 o el 1459. Designat vicecanceller de l’Església el 1457 per Calixt III, conservà el càrrec sense interrupció sota Pius II, Pau II, Sixt IV i Innocenci VIII. Durant la seva etapa de cardenal, s’ocupà de diverses missions diplomàtiques, la més important de les quals fou, potser, la que li fou encomanada prop dels reis de Catalunya-Aragó i de Castella (1456-57), per tal d’obtenir ajuda per a una croada contra els turcs. Aquesta fou l’única vegada que tornà als Països Catalans, i bé que no reeixí en el propòsit que l’hi duia, intervingué en la conclusió de la guerra civil del Principat i legalitzà el matrimoni fraudulent de Ferran II i Isabel de Castella, als quals, per cert, el 1496, ell mateix donà el nom de Reis Catòlics.
El 1492 fou elegit papa. Segons sembla, era home de complexió robusta i de singular vivacitat eròtica. Li són atribuïts no menys de deu fills: Pere Lluís (1468), Jerònima (1469) i Isabel, de mare desconeguda; Joan, Cèsar, Lucrècia i Jofre, de Vannozza Cattanei; possiblement Laura (1492) de Giulia Farnesse; i un altre Joan (1498), dit “l’infant romà”, i Roderic (vers 1502), de mares igualment no identificades.
Com la majoria dels pontífexs de l’època, Alexandre VI menà una política en la qual s’intricaven les ambicions familiars i els interessos temporals del Vaticà com a potència italiana. Fins el 1498, mantingué una orientació hostil a les pretensions de Carles VIII de França al regne de Nàpols, i buscà el suport dels dinastes de Catalunya-Aragó (amb parents dels quals casà els seus fills Jofre, Joan i Lucrècia); després d’aquell any, es decantà pel cantó francès (i casà Cèsar amb una germana del rei de Navarra) a fi de contrarestar el perill d’una hegemonia hispànica a Itàlia. En tot moment, però, procurà d’estendre els dominis territorials de l’Església i reforçar-ne la independència i el poder. Per tal d’aconseguir-ho, hagué d’enfrontar-se també amb el feudalisme local i amb els bàndols aristocraticoeclesiàstics indígenes (Orsini, Colonna, Sforza, Della Rovere).
En l’aspecte religiós, fou un defensor vigilant i sever de l’ortodòxia i de la disciplina, i persona més aviat piadosa. Renovà la butlla In Coena Domini contra els heretges (1493), afavorí la implantació de la Inquisició castellana als Països Catalans, aprovà el nou orde dels mínims de Francesc de Paula (1493), estimulà l’evangelització d’Amèrica (i decisió seva fou la “línia” anomenada “alexandrina” que, per butlla del 1493, delimitava les àrees colonials de castellans i portuguesos), celebrà el jubileu del 1500, i restablí la censura de llibres a Alemanya (1501); d’altra banda, acollí a Roma els jueus expulsats d’Espanya, protegí Picco della Mirandola contra algunes suspicàcies clericals, i reprimí durament el fanatisme purità de Girolamo Savonarola (1498).
Com el seu oncle Calixt III, es voltà de gent de la seva família i de catalans, sobretot del País Valencià, que ocuparen tota mena de càrrecs a la cúria. El català esdevingué llengua habitual del palau pontifici, i en català s’escrivia amb els fills i els col·laboradors connacionals. El seu nom és vinculat a l’erecció de la seu de València en arquebisbat (1492) i a la fundació de l’Estudi General de la mateixa ciutat (1500). Restaurà el castell de Sant’Angelo, construí un nou edifici per a la Universitat de Roma i el palau de la vicecancelleria, feu pintar per Pinturicchio algunes sales del Vaticà, i per a ell Miquel Àngel esculpí la famosa Pietà. La figura d’Alexandre VI, com la dels altres Borja, ha passat a la posteritat deformada per la llegenda i la literatura, que n’han fet un símbol de la “depravació” del Renaixement.