Situada a la vora del riu Estrimó en una zona de gran riquesa aurífera, fou conquerida el 424 aC pels espartans i retornada a Atenes després de la pau de Nícies. El 357 aC fou presa per Filip II de Macedònia, que aprofità l’or amfipolità per a començar una encunyació macedònia. El seu fill Alexandre el Gran la convertí en una important base naval del seu imperi, i posteriorment formà part del regne dels antigònides. Conquerida pels romans (185 aC), fou capital d'un dels districtes autònoms de l'antic regne, posteriorment integrats a la província de Tràcia. A la fi de l'imperi Romà hom hi construí nombroses esglésies i, durant l'imperi Bizantí, diverses basíliques, i fou un bisbat sufragani de Tessalònica. La ciutat fou abandonada vers el segle VII. El 1963 hom hi inicià excavacions que han posat al descobert troballes remarcables, d'acord amb la importància que tingué la colònia, sobretot en l'antiguitat. Destaca el pont sobre el riu Estrimó i una necròpolis (tomba d'Amfípolis o de Kasta), excavada des del 2012 i que és la més gran descoberta a Grècia (prop de 500 m de perímetre). Conté, entre altres peces, dues grans esfinxs de marbre i un mosaic de 3 × 4,5 m on és representant un carro tirat per cavalls i conduït pel déu Hermes.