Com a príncep d’Astúries intervingué en la guerra civil a favor o bé dels infants d’Aragó o bé del seu pare; la seva participació en la batalla d’Olmedo (1445) fou decisiva, com també en la confabulació que donà lloc a l’execució del conestable Álvaro de Luna. Fou dominat pel seu favorit Juan Pacheco, marquès de Villena, figura clau per a comprendre certes actituds i decisions del rei, de l’oligarquia nobiliària i de la política castellana durant més de trenta anys.
Entre el 1454 i el 1464 es destacaren diverses projeccions de gran abast, les quals, però, restaren sense efecte per la manca d’energia del rei, que repercutí en desprestigi seu i en l’afermament nobiliari.
En política exterior reforçà l’amistat portuguesa mitjançant el seu matrimoni amb Joana (1455), germana d’Alfons V de Portugal; continuà l’aliança amb França, amb Catalunya-Aragó (durant el regnat d’Alfons IV de Catalunya) i amb Navarra, malgrat l’anul·lació del seu primer matrimoni amb Blanca II de Navarra. Organitzà diverses campanyes contra el regne de Granada amb la finalitat d’entretenir la noblesa, obtenir forts ingressos per a la cambra reial i aconseguir el desgast granadí; conquerí Gibraltar i Archidona. Enric, oposat a Joan II de Catalunya-Aragó per les intromissions aragoneses en les lluites castellanes, intervingué en les guerres civils navarreses (1452-58), on féu costat al partit beaumontès i al príncep de Viana, Carles d'Aragó i, més tard, en la guerra civil catalana contra Joan II.
A la mort del príncep de Viana, la generalitat de Catalunya, a causa de la necessitat d’un ajut militar per contrarestar l’aliança francesa de Joan II i del reconeixement dels drets legals d’Enric a la successió catalana, li oferí la corona amb l’obligació de respectar els Usatges, les constitucions i els altres drets de Catalunya i d’acceptar la concòrdia de Vilafranca (agost del 1462). Enric s’hi avingué i envià com a lloctinent Juan de Beaumont y Curten, però la seva política, especialment en l’aspecte militar, esdevingué ineficaç. Joan II cercà aleshores l’ajut de Lluís XI de França, el qual actuà com a àrbitre del conflicte i dictà la sentència arbitral de Baiona. Acceptada aquesta a Castella, Enric renuncià la corona (juny del 1463). En el decurs de les negociacions amb França i Joan II, menades pel marquès de Villena, aquest obtingué determinats avantatges personals, i aquesta traïció tingué repercussions a Castella; el rei confià el govern del regne a Beltrán de la Cueva, fet que provocà la guerra civil i la proclamació de l’infant Alfons com a rei de Castella. Això determinà una època (1465-68) de plena anarquia, bé que els desencerts del rei s’equilibraven amb la divisió i la impotència política de la noblesa. Quan el 1468 morí l’infant Alfons de Castella, fou concertada la pau i signada la contractació de Guisando, per la qual hom declarava hereva Isabel, germanastra del monarca. Però l’ambició, la passió i la confusió que caracteritzaren aquells anys foren precedents de la futura guerra de Successió, que oposà els partidaris de Joana, filla del rei, i els d’Isabel. Això no obstant, la crisi en l’ordre polític no afectà el creixement econòmic ni la potencialitat de Castella, palesa al cap de pocs anys amb els Reis Catòlics.