De família humil, fou ordenat de sacerdot (1858) i exercí els oficis de vicari i rector. Designat bisbe de Màntua (1884), patriarca de Venècia i cardenal (1894), fou elegit papa després que Àustria posà el veto al cardenal Rampolla, considerat francòfil. Tingué com a secretari d’Estat Rafael Merry del Val.
Dedicà preferentment els seus esforços a l’interior de l’Església: decrets sobre la música sagrada (1903), sobre la comunió freqüent (1905) i la dels nens (1910), reforma dels llibres litúrgics (1911), reorganització de la cúria (1908), creació de l'Acta Sanctae Sedis, òrgan oficial de la Santa Seu (1909), i formació de la Comissió per a la codificació del Dret Canònic (1904).
En el camp del magisteri, es destaca la condemnació del modernisme amb el decret Lamentabili i la butlla expositiva Pascendi (1907), que determina l’enduriment doctrinal davant les actituds obertes a les noves formes de pensament. Una actitud semblant manifestà contra l'Opera dei Congressi, que dissolgué, substituint-la per l'Azione popolare cristiana, molt més vinculada a la jerarquia. Intentà, sense èxit, de frenar la Primera Guerra Mundial (al·locució del 2 d’agost de 1914).
Fou canonitzat per Pius XII (1954). La seva festa se celebra el 21 d’agost.