Fill d’un líder partisà que morí en l’assalt al domicili del cap ústaixa Ante Pavelić. L’any 1965 es graduà a l’acadèmia militar de l’antiga Iugoslàvia socialista, i ascendí en l’escalafó fins a ser nomenat major general de l’exèrcit federal l’octubre del 1991. Durant el desmembrament de l’Estat iugoslau, combaté contra els secessionistes croats en la disputa per emparar-se de la costa dàlmata, operació que finalment fracassà.
Promogut a tinent coronel general l’any següent, en declarar-se la independència de Bòsnia i Hercegovina l’abril del 1992 sotmeté la seva capital, Sarajevo, a un setge que durà quatre anys, durant els quals bombardejà intensament la ciutat i armà i protegí els franctiradors. Aquest any fou nomenat general en cap de l’exèrcit de la República de Sèrbia, creat per l’autoproclamat Parlament Serbobosnià, força que incloïa la major part de l’exèrcit federal desplegat a Bòsnia. Tingué una participació molt destacada en el comandament del setge de Sarajevo (1992-1995), en el qual aplicà una estratègia de terror contra els bosnians i moriren 10.000 persones. El juliol del 1995, hostilitzat pels atacs de l’OTAN, l’exèrcit comandat per Mladić ocupà les àrees de Srebrenica i Žepa, sota control de l’ONU, i a la primera d’aquestes ciutats perpetrà una massacre d’uns 8.300 bosnians. L’agost del 1995 Radovan Karadžić destituí Mladić, però el suport popular de què aquest gaudia l’obligà a readmetre’l en el càrrec. Després dels acords de Dayton, la presidenta de la República Sèrbia de Bòsnia, Biljana Plavšić, destituí Mladić, que visqué des d’aleshores retirat a Belgrad. El juliol del 1995 el Tribunal Penal Especial per a l’antiga Iugoslàvia cursà una ordre de detenció contra ell per crims contra la humanitat.
Juntament amb Slobodan Milošević i Radovan Karadžić, fou un dels principals acusats per aquests crims en el conflicte que posà fi a l’antiga Iugoslàvia. Després de la detenció de Milošević (2001), passà a la clandestinitat, en la qual visqué fins que fou detingut el maig del 2011 a la localitat de Lazarevo, a uns 50 km de Belgrad, per forces de seguretat sèrbies. Posteriorment, el Govern l’extradí a la Haia perquè fos jutjat. El 16 de maig de 2012 s’inicià el judici pels onze càrrecs per crims de guerra, contra la humanitat i genocidi que se li imputaven, referits sobretot al setge de Sarajevo i la matança de Srebrenica. Després d’un procés llarg i ple d’incidències protagonitzades per l’acusat, el 22 de novembre de 2017 s’emeté la sentència que declarà Mladić culpable de deu càrrecs pels delictes de genocidi, crims de guerra i crims contra la humanitat, i fou condemnat a cadena perpètua; condemna que fou ratificada al juny del 2021. El seu fou el darrer dels judicis del Tribunal Penal Especial de l’Antiga Iugoslàvia.