Neurones que busquen la precisió

La complexitat de les connexions entre el conjunt de 10¹¹ neurones funcionant quasi permanentment és enorme. Al mateix temps la variabilitat possible en el nombre i nivells d’activitat de cada molècula i de cada mecanisme, de cada sinapsi i de cada cèl·lula, permeten obtenir una extraordinària plasticitat d’adaptació als requisits funcionals.

Durant el desenvolupament del sistema nerviós, es produeixen moltes més neurones i connexions que les que seran definitives. Aquesta sobreproducció de sinapsis garanteix la formació d’una amplíssima connectivitat que, en realitat, és el gran valor per obtenir finalment la complexitat necessària.

En el període final del desenvolupament i en molta menor mesura durant gran part de la vida, el nombre de neurones i connexions es redueix en un procés de refinament i cerca d’especificitat que és un segon gran valor de la complexitat, la complexitat motivada, promoguda i condicionada. Especificitat final de connexions que, això no obstant, manté una elevada capacitat per tornar enrere i reconfigurar circuits, si cal, en la reparació de lesions per exemple.

Per materialitzar el refinament i en pràcticament tots els circuits neuronals estudiats, s’ha observat un procés d’eliminació de sinapsis supernumeràries durant el desenvolupament i maduració: en els circuits motors centrals i perifèrics, els circuits perifèrics vegetatius, els circuits del cerebel i visuals, entre els més estudiats. En tots els casos, l’eliminació de el que és superflu persegueix la màxima precisió.

La competició directa entre axons i sinapsis veïnes per un territori o grup de neurones o altres cèl·lules està en la base del procés. Per explicar i interpretar el possible mecanisme s’han formulat i analitzat diverses hipòtesis. La majoria de les teories resultants tenen aspectes molt plausibles i probablement implicats. Els axons i sinapsis que són eliminats són de neurones que han estès excessivament la seva ramificació i extensió i ja no la poden mantenir? Les sinapsis competeixen per quantitats limitades de factors tròfics (neurotrofines) o de creixement que subministren les cèl·lules a les quals innerven? També s’han avançat altres diverses teories.

Sembla, però, que el nivell d’activitat és un factor molt rellevant i que les neurones, axons i sinapsis que més funcionen en un circuit en desenvolupament tendeixen a consolidar-se en perjudici de les menys actives. Aquesta situació portaria al fet que les connexions més actives acaben ocupant el lloc de les menys actives. Vindria a produir-se una mena de penalització d’aquestes darreres. Aquest fenomen de millora i consolidació sinàptica relacionada amb l’activitat també ocorre en els circuits neuronals adults o madurs.

En articles anteriors del blog hem analitzat aspectes generals de la plasticitat i aprenentatge sinàptic depenent de l’activitat especialment en circuits adults o madurs. Les sinapsis no són interruptors simples. La gran majoria tenen diversos mecanismes d’adaptació a l’ús que se’n fa d’elles amb la finalitat d’aprendre i consolidar la millor manera de funcionar. Entre els mecanismes de plasticitat trobem especialment els presinàptics vinculats a la secreció calci-depenent de neurotransmissor com el silenciament sinàptic sense eliminació, la facilitació, l’augmentació, la potenciació i depressió (de curta i llarga durada) i la regulació autocrina i paracrina retrògrada. Especialment interessant és la secreció paracrina, local, depenent de l’activitat, de neurotrofines i altres molècules en les sinapsis i el seu transport retrògrad per modificar l’expressió genètica de la neurona presinàptica i optimitzar-la. Aquests mecanismes tenen també la seva contrapartida en la cèl·lula postsinàptica amb la modulació de la seva expressió genètica, optimització dels receptors i producció de neurotrofines.

En aquest punt ens podem preguntar si els mecanismes de plasticitat dependents de l’activitat descrits majoritàriament en circuits neuronals madurs poden també actuar i, si és així, com ho fan, durant el desenvolupament en el procés de consolidar unes connexions i eliminar unes altres per optimitzar la precisió.

La teoria hebbiana descriu com les connexions sinàptiques s’enforteixen quan dues neurones (o una neurona i una cèl·lula perifèrica innervada) connectades s’activen simultàniament. És el principi bàsic de l’aprenentatge neuronal (“Neurons that fire together, wire together”, Hebb, 1949). Quan una neurona presinàptica s’activa i realitza una neurotransmissió, la neurona o cèl·lula postsinàptica resulta activada (totalment o parcial) i de l’activació consecutiva i immediata de totes dues resulta una certa potenciació i millora en l’eficàcia de la sinapsi que les relaciona. Aquesta millora va de fet en perjudici d’altres sinapsis (d’altres neurones) que no estan funcionant al mateix temps. La competició hebbiana millora la transmissió sinàptica i consolida connexions útils de manera que les neurones que participen en un mateix procés tendeixen a mantenir-se relacionades i a formar grups específics. Contràriament, quan dues neurones no s’activen juntes la connexió pot arribar a desaparèixer.

Durant el desenvolupament neuromuscular, la competència de tipus hebbià entre terminacions nervioses veïnes i sinapsis que realitzen diferents nivells d’activitat pot conduir a la seva eliminació o enfortiment en la cerca de precisió?

Els circuits neuromusculars madurs poden ser molt precisos. Una sola neurona motora pot innervar i provocar la contracció de molt poques cèl·lules musculars (gran especificitat pels moviments més fins, dels dits per exemple), mentre que altres motoneurones poden innervar a moltes cèl·lules musculars amb el resultat de moviments poc precisos com en els grans músculs glutis o diversos músculs posturals. Això no obstant, durant el desenvolupament, també es produeix aquí una gran explosió de connexions de manera que la majoria de cèl·lules musculars estan innervades per diverses motoneurones i haurà de tenir lloc un procés de competició neuronal i eliminació de sinapsis per aconseguir moviments fins en certs músculs i precisos en general.

En la següent figura es posen de manifest per immunofluorescència les terminacions nervioses de diferents neurones motores (verd) sobre l’àrea postsinàptica, rica en receptors colinèrgics nicotínics (vermell), de cèl·lules musculars voluntàries del múscul Levator auris longus de rata de pocs dies. Es poden observar sinapsis neuromusculars ja monoinnervades i altres encara innervades per dues terminacions nervioses en competició. (Grup d’imatges de la col·lecció del grup de recerca UHNEUROB (URV) realitzades per Neus Garcia).

Nosaltres hem estudiat aquesta competició i la forma com molècules rellevants en la neurotransmissió i plasticitat sinàptica intervenen (algunes cites al final).

La figura mostra una representació gràfica de diferents sinapsis competint en el mateix lloc d’una cèl·lula muscular (les silents i les més febles -weak, menys actives- que seran eliminades i les més fortes -strong, o més actives), al costat de les més fortes que ja han guanyat la competició i també les madures o adultes. Tomàs et al. Neural Regeneration Research. (2025).

En cada botó sinàptic es representen molècules rellevants per a l’adaptació plàstica com les principals neurotrofines (BDNF, NT-4 i NT-3) i els seus receptors (TrKB i p75NTR) que personalitzen la regulació paracrina retrograda. També es representen els autoreceptors presinàptics muscarínics (M1, M2 i M4), que són els principals responsables de la regulació autocrina en aquestes sinapsis, els canals de calci (dels tipus L, P/Q i N que tots estan presents en les sinapsis en desenvolupament) i finalment l’enzim calci-depenent, proteïna cinasa C (PKC) que finalitza (en fosforilar elements rellevants de la neurotransmissió) moltes de les accions induïdes per les esmentades molècules. En cada sinapsi també es mostra amb fletxes verdes (estimulació o facilitació) i vermelles (inhibició o afebliment) el rol, en cada moment del desenvolupament, de les molècules considerades sobre la neurotransmissió i consolidació sinàptica.

Els canvis dinàmics que es produeixen simultàniament en diverses sinapsis mentre competeixen i convergeixen en un lloc postsinàptic s’influencien mútuament i és difícil distingir, en els canvis observats, fins a quin punt els diferents canvis són causa o resultat de la diferent activitat sinàptica feble o intensa. Això no obstant, sembla establert que una massiva i poc específica (diferents tipus de canals) entrada de calci durant la neurotransmissió, relacionada amb un funcionament poc precís de la cinasa PKC (que depèn d’aquest ió) contribueix a reduir l’alliberament del transmissor acetilcolina i promoure la retirada de les terminacions nervioses més desfavorides, les menys actives, aquelles que secreten menys neurotransmissor, i també les que ja han esdevingut silents.

Contràriament, en les sinapsis més actives que acaben guanyant la competició, maduren i controlen en exclusiva a la cèl·lula postsinàptica (muscular), una progressiva especificitat en els canals de calci (un sol tipus, el canal P/Q) juntament amb una autoestimulació per l’abundant neurotransmissor alliberat que actua també a través dels diferents receptors presinàptics muscarínics pot portar a la seva consolidació.

De fet, en les sinapsis madures ja consolidades, dues isoformes de la cinasa PKC (PKC β1 i PKC ε) influencien respectivament la correcta fosforilació i activitat de dues molècules essencials per a la dinàmica vesicular en la secreció de neurotransmissor, les molècules Munc18-1 i SNAP-25. Aquestes dues molècules són part rellevant de les nanomàquines que, en les zones actives presinàptiques actuen com un ressort per provocar la fusió vesicular amb la membrana neuronal i permetre la neurosecreció.

En la figura es representen les molècules rellevants (particularment Munc18-1 i SNAP-25) en el mecanisme de secreció vesicular del neurotransmissor acetilcolina en les sinapsis colinèrgiques com la neuromuscular.

Identificar les dianes moleculars i les vies de senyalització que permeten la consolidació o la retirada de les sinapsis en diferents situacions és important per al disseny de possibles teràpies en malalties neurodegeneratives.

BIBLIOGRAFIA

(per estudiar com competeixen les neurones entre elles per establir les millors connexions funcionals i silenciar o eliminar les menys adequades en la cerca de precisió)

Tomàs J, Cilleros-Mañé V, Just-Borràs L, Balanyà-Segura M, Polishchuk A, Nadal L, Tomàs M, Silvera-Simón C, Santafé MM, Lanuza MA. “Brain-derived neurotrophic factor signaling in the neuromuscular junction during developmental axonal competition and synapse elimination”. Neural Regen Res. 2025 Feb 1;20(2):394-401. doi: 10.4103/1673-5374.391314. Epub 2023 Dec 21. PMID: 38819042; PMCID: PMC11317955.

Tomàs J, Lanuza MA, Santafé MM, Cilleros-Mañé V, Just-Borràs L, Balanyà-Segura M, Polishchuk A, Nadal L, Tomàs M, Garcia N. “Muscarinic Receptors in Developmental Axonal Competition at the Neuromuscular Junction”. Mol Neurobiol. 2023 Mar;60(3):1580-1593. doi: 10.1007/s12035-022-03154-1. Epub 2022 Dec 17. PMID: 36526930; PMCID: PMC9899176.

Tomàs J, Santafé MM, Lanuza MA, García N, Besalduch N, Tomàs M. “Silent synapses in neuromuscular junction development”. J Neurosci Res. 2011 Jan;89(1):3-12. doi: 10.1002/jnr.22494. PMID: 20857511.

Garcia N, Hernández P, Lanuza MA, Tomàs M, Cilleros-Mañé V, Just-Borràs L, Duran-Vigara M, Polishchuk A, Balanyà-Segura M, Tomàs J. “Involvement of the Voltage-Gated Calcium Channels L- P/Q- and N-Types in Synapse Elimination During Neuromuscular Junction Development”. Mol Neurobiol. 2022 Jul;59(7):4044-4064. doi: 10.1007/s12035-022-02818-2. Epub 2022 Apr 27. PMID: 35474562; PMCID: PMC9167222.

Polishchuk A, Just-Borràs L, Cilleros-Mañé V, Balanyà-Segura M, Silvera Simón C, Tomàs M, Jami El Hirchi M, Díaz-Wallach M, Hurtado E, Tomàs J and Lanuza MA. “Activity-dependent muscarinic signalling regulates presynaptic PKC pathway and neurotransmission machinery at the neuromuscular junction”. Cell Communication and Signaling (2025) 23:437. https://doi.org/10.1186/s12964-025-02440-4.

NOTA: Article modificat del capítol 5 de la Secció I “Per què les neurones?” de la web https://josepmariatomas.cat/