Emprà també el nom artístic de Gir. Pràcticament autodidacte, a disset anys començà a col·laborar per a revistes de còmics en sèries de westerns. Durant el servei militar fou destinat a Algèria i col·laborà en una revista de l’exèrcit. Juntament amb el guionista Jean Michel Charlier, l’any 1963 creà per a la revista Pilote l’antiheroi de western Blueberry, el seu primer personatge d’èxit, que continuà publicant fins a la mort i, després de la mort de Charlier (1990), n'assumí també els guions.
Ja conegut pel dibuix hiperrealista i d’un gran virtuosisme, l’any 1975 creà, amb altres dibuixants i guionistes, la revista de còmics Métal hurlant, que representà una fita de la ciència-ficció i del gènere fantàstic en general. El 1977, sota el nom de Heavy Metal, hom llançà la versió nord-americana. En aquesta revista inicià la sèrie innovadora Arzach, que prescindia totalment del llenguatge i en la qual la narració i l’argument s’articulaven exclusivament per la imatge. L’any 1981 inicià amb el guionista i realitzador cinematogràfic Alejandro Jodorowsky la sèrie fantàstica L’Incal.
Publicà diversos dels seus àlbums i sèries per a l’editora nord-americana Marvel Comics i fou un dels pocs autors europeus que influí en el còmic nord-americà. També fou notable la seva empremta en el món del manga, sobretot en la fabulació de mons paral·lels.
Altres creacions seves foren The Long Tomorrow (1976, dibuixant), Les maîtres du temps (1981, dibuixant), Silver Surfer: Parable (1988-89, dibuixant), que rebé el premi Eisner, Le monde d’Edena (1985-2001, dibuixant i guionista), Le coeur couronné (1992, dibuixant), Little Nemo (1994, guionista), l’autobiografia il·lustrada Inside Moebius (2000-10), The Alo Graphic Novel (2006, dibuixant) i Arzak: l’Arpenteur (2010), entre molts altres.
Col·laborà també en pel·lícules de ciència-ficció, entre les quals cal esmentar Alien, de Riddley Scott (1979), o The Fifth Element (1997), de Luc Besson.
Fou guardonat diverses vegades al Festival de Còmics d’Angulema (1977, 1981, 1985), i rebé també el Max & Moritz Preis (2000) a la trajectòria, entre altres guardons. L’any 2011 fou nomenat Cavaller de l’Orde Nacional del Mèrit.