El 1944 s’afilià a la lliga d’estudiants palestins, que presidí en 1952-56. Participà en totes les guerres araboisraelianes i el 1956 fou cofundador d’Al-Fatah. Des del 1968 presidí el comitè executiu d’aquest moviment i el de l’Organització per a l’Alliberament de Palestina, que tingué les bases a Jordània fins el 1970. L’OAP i Arafat en foren expulsats durant l’anomenat "setembre negre", en què intentaren enderrocar la monarquia, i s’establiren al Líban, on a partir del 1975 l’organització prengué part en els conflictes armats que enfrontaren les diverses comunitats d’aquest país, des del qual llançà atacs contra Israel fins que el 1982 aquest envaí el S del Líban. Molt dependent del suport fluctuant dels països àrabs, el 1983 trencà amb el règim sirià, que donava suport a l’ala radical de l’OAP. Foragitat del Líban per Síria i per Israel, es reconcilià amb Egipte i Jordània i admeté la coexistència d’un estat palestí amb Israel. Des del 1974 Arafat cercà el suport de l’ONU per a l’aplicació de les resolucions d’aquesta organització sobre els territoris ocupats, i el 1987 encapçalà la revolta palestina coneguda com intifada. Malgrat el suport palestí a l’Iraq en la guerra del Golf Pèrsic (1991), la victòria del Partit Laborista Israelià sobre el Likud afavorí la signatura dels acords de pau d’Oslo (1993) entre Arafat i el primer ministre israelià Y. Rabin, pels quals hom establia un autogovern palestí a Gaza i a diverses zones de Cisjordània i que li valgué el premi Nobel de la pau 1994 compartit amb Yitzhak Rabin i Shimon Peres. Tanmateix, la seva autoritat i la mateixa legitimitat dels acords foren contestats pels sectors fonamentalistes o radicals palestins (bàsicament Ḥizb Allāh i Hamàs), que realitzaren atemptats sobre la població israeliana, davant dels quals Arafat observà una posició ambigua. En les eleccions celebrades al gener del 1996, Al-Fatah, aconseguí la majoria de vots en les eleccions als territoris ocupats i Arafat es convertí en president de l’Autoritat Nacional Palestina, el govern provisional dels territoris palestins. A mitjan 1996, les relacions amb Israel empitjoraren amb l’elecció del conservador Benjamin Netanyahu com a primer ministre, el qual congelà l’aplicació dels acords d’Oslo. Davant del perill de bloqueig, el president dels EUA Bill Clinton intentà reactivar el procés de pau i, bé que amb l’elecció del laborista Ehud Barak com a primer ministre israelià (1999) tingueren lloc diverses rondes de negociacions (Camp David, Šarm al-Šayh), la negativa final d’Arafat l’any 2000 a acceptar els termes proposats per Barak precipità de fet el fracàs dels acords d’Oslo. En el context de la segona iniciada el mateix any, el govern del Likud encapçalat per Ariel Sharon, en el poder des del febrer del 2001, deixà de considerar Arafat com a interlocutor i, encara més, l’acusà de passivitat deliberada o, directament, d’instigar l’onada d’atemptats palestins. Entre el març i el setembre del 2002, Arafat fou sotmès a un setge per l’exèrcit israelià a la seu de l’Autoritat Nacional Palestina de Ramal·lah. Molt desprestigiat per l’ascens de Hamàs entre la població palestina, l’autoritarisme de la seva gestió i les acusacions de corrupció, la pressió internacional l’obligà el 2003 a nomenar un primer ministre (‘Abbās, Maḥmūd des del març i des del setembre Aḥmad Qurai’) als quals es resistí a delegar poders. A l’octubre del 2004 fou hospitalitzat d’urgència a París, on morí el mes següent. El seu cadàver fou traslladat primer al Caire, i posteriorment a Ramal·lah, on fou enterrat. Poc després morir, la seva vídua sostingué que havia estat assassinat, i les seves restes foren sotmeses a diverses proves. El 2015 jutges francesos desestimaren un presumpte enverinament per poloni i declararen tancat el cas.