Diaca que, protegit per figures de l’Imperi i de l’Església, tingué fama de retòric. El 544 llegí a Roma, davant el papa Vigili, el seu extens poema De actibus apostolorum , versificació en hexàmetres llatins dels Actes dels Apòstols.
El 1858 fou nomenat professor de matemàtiques del Centre Artístic Industrial. Publicà un pla del terme municipal de la Barcelona de l’any 1719 i un Tratado completo de carpintería (1864).
Estudià dret a Pavia i a Milà i, després, s’instal·là a Roma. Publicà, entre d’altres, les següents novel·les: Le piccole vacanze (1957), L’Anonimo lombardo (1959), Fratelli d’Italia (1963), Super Eliogabalo (1969), Il principe costante (1972), La Belle di Lodi (1972), i els llibres d’assaig Parigi o cara (1961), La maleducazione teatrale (1966) i La Vita bassa (2008).
Retirat a la Camarga, en cantà i descriví el paisatge en reculls poètics com Lou Lausié d’Arle (1913), que Frederic Mistral considerà una obra mestra, Li Cant Palustre (1919), etc. També escriví novel·la —Bestio dou Vacarés (1924) fou la seva obra en prosa més reeixida— i contes: La Caraco (1926), Sauvagino (1929), etc.
Integrà el govern provisional (1944-45) arran de l’enderrocament de la dictadura del general Jorge Ubico. President de la república (1950) pel Partido de Acción Revolucionaria, impulsà la legislació i les conquestes revolucionàries i endegà una reforma agrària que el contraposà amb els interessos de l’empresa nord-americana United Fruit. Castillo Armas, amb l’ajuda militar i financera dels EUA, s’emparà del poder (1954) i Arbenz s’hagué d’exiliar.
El 1978 compartí el premi Nobel de fisiologia i medicina amb D. Nathans i H. D. Smith, pels seus treballs en el camp de la biologia molecular, i especialment per la seva descoberta del sistema d’ enzims de restricció-modificació d’Escherichia coli, que ha fet possible el desenvolupament de l’enginyeria genètica.
De la seva narrativa, caracteritzada pel realisme psicològic, destaquen les novel·les breus, sovint de tema fantàstic, que ell qualificà de romanetta (terme que aconseguí d’introduir al país), com Newtonuv mozek (‘El cervell de Newton’, 1877), etc.
Defensà María de Agreda, però atacà tant els il·luminats com Miguel de Molinos; són trenta-tres les seves obres publicades sobre diversos temes teològics, però especialment ascètics i místics ( il·luminisme ).