Aquesta església, al sector antic d’Amposta, prop del castell i l’Ebre, és la parròquia principal i més antiga de la vila. L’edifici actual es començà a construir el 1773 i no s’acabà fins vers el 1875. Els seus orígens són, però, molt anteriors. El 1097, molt abans de la conquesta, el comte Ramon Berenguer III de Barcelona va fer donació al monestir de Sant Cugat del Vallès de l’església d’Amposta. En les butlles papals dels anys 1098 i 1120 hom confirma a Sant Cugat del Vallès l’església “Sancti Sepulcri et Sancte Marie de Emposta”. Malgrat els drets del monestir de Sant Cugat, una vegada conquerit el castell d’Amposta, el 1148, la parròquia de la vila no restà a mans del cenobi vallesà, segurament a causa de la creació de la comanda hospitalera d’Amposta a partir del 1150.
El bisbe de Tortosa Francesc de Paolac féu una visita pastoral a la parròquia d’Amposta el 1314, durant la qual inspeccionà l’església i la moralitat del clergat i els parroquians. En aquesta visita hom interrogà a fra Arnau Gençana, prior d’Amposta.