Alteracions genètiques hereditàries

Definició

Les anomenades alteracions genètiques hereditàries integren un ampli grup de trastorns, de caràcter i gravetat molt diversos, originats per l’existència d’alguna anomalia en els gens —les unitats funcionals dels cromosomes— que pot ésser transmesa als descendents pels malalts o per portadors asimptomàtics de gens defectuosos.

Nombroses malalties depenen d’alteracions genètiques, si bé la major part deriven de defectes concomitants en diversos gens, i fins i tot solament es produeixen per la concurrència de factors ambientals. Aquestes alteracions, que corresponen respectivament a alteracions poligenètiques i trastorns d’herència multifactorial no són considerades estrictament alteracions genètiques hereditàries, i en aquests casos es diu que hi ha una predisposició hereditària a ésser-ne afectat. En canvi, es consideren concretament alteracions genètiques hereditàries les alteracions monogenètiques, produïdes per defectes en un sol gen o en el parell d’al·lels del mateix gen, ja que originen les manifestacions corresponents en totes les persones que tenen els gens defectuosos.

Freqüència

En conjunt, la incidència d’aquest tipus d’alteracions és relativament freqüent, ja que apareixen en un 4% o 5% dels nounats. Tanmateix, moltes d’aquestes alteracions són rares, ja que la màxima incidència que solen atènyer és d’un cas per cada 2.000 nounats.

Causes

L’origen de tota alteració genètica hereditària és, òbviament, una anomalia en un gen determinat de la dotació cromosòmica. Un gen correspon a un segment de l’àcid desoxiribonucleic o ADN que forma els cromosomes, les estructures presents a l’interior dels nuclis cel·lulars que regeixen el desenvolupament i el funcionament de l’organisme. Hom calcula que en la dotació cromosòmica de l’ésser humà hi ha uns 30.000 gens que s’encarreguen de controlar la síntesi dels polipèptids necessaris per a formar les proteïnes estructurals de l’organisme i els enzims destinats a possibilitar les reaccions metabòliques. Una anomalia en un gen, per tant, origina un defecte en la síntesi del polipèptid corresponent, cosa que pot no tenir cap importància, per exemple perquè no origini cap trastorn metabòlic apreciable; però hi ha casos en què provoca un trastorn orgànic més o menys greu, i constitueix la base de l’alteració genètica en qüestió. Per exemple, en el cas d’una alteració genètica hereditària típica, l’hemofília —de la qual hi ha tipus diversos—, el gen defectuós obstaculitza l’elaboració d’una de les proteïnes que intervenen en el mecanisme de la coagulació sanguínia —ja sigui el factor de coagulació VIII o el IX—; pot ésser que la proteïna no s’elabori en absolut, o bé que se sintetitzi una proteïna defectuosa que no pot desenvolupar les funcions normals que li corresponen, però en qualsevol cas l’organisme no podrà comptar amb el mecanisme de coagulació adequat i es produiran hemorràgies molt greus.

D’altra banda, com que el gen anòmal pot ésser transmès als fills, alguns dels descendents poden ésser afectats també per la malaltia genètica segons un determinat patró hereditari propi d’aquest gen.

Les causes de l’anomalia genètica són variades, ja que el ADN constituent dels cromosomes pot experimentar modificacions per raons diverses, ja sigui espontàniament o per l’acció de factors ambientals. Si l’anomalia genètica es produeix en una cèl·lula somàtica, com que solament afectarà aquesta cèl·lula i les que se’n derivin, pot originar una alteració orgànica —com per exemple un defecte congènit si es produeix durant la gestació, o l’aparició d’un tumor en un adult—, però no es transmetrà als descendents. Perquè l’alteració sigui hereditària cal localitzar-la en els gàmetes o cèl·lules germinals —l’òvul femení i l’espermatozoide masculí—, la dotació cromosòmica dels quals passarà a formar part de la cèl·lula ou, que originarà un embrió; les successives divisions cel·lulars faran que totes les cèl·lules del nou ésser presentin l’anomalia genètica —fins i tot quan aquest no pateixi una malaltia consegüent—, incloses les cèl·lules germinals, de manera que també podrà transmetre-la als descendents.

Les anomalies genètiques dels gàmetes poden derivar d’alteracions en el procés de replicació del ADN en el moment de la divisió de les cèl·lules germinals. La replicació consisteix en una duplicació del ADN, que té per finalitat que les cèl·lules filles disposin de la mateixa dotació cromosòmica. En aquest moment les dues cadenes de polinucleòtids que formen el ADN se separen i cadascuna origina una altra cadena complementària, de manera que es formen dues macromolècules idèntiques. Doncs bé, aquest procés de síntesi pot ésser alterat, i aleshores s’origina un segment de ADN diferent de l’original, i es forma, per tant, un gen modificat.

Quan es replica el ADN es pot produir una mutació, és a dir una transformació sobtada, imprevisible i definitiva, si bé poc freqüent d’un gen; es calcula que un error en la replicació del ADN afecta un gen de cada 100.000. De fet, aquest és l’origen de l’evolució de les espècies, per bé que el seu resultat depèn especialment de la funció del gen que ha experimentat la modificació: així com en algun cas pot ésser beneficiós perquè aporta un nou recurs a l’organisme, en altres ocasions determina l’aparició d’una fallada metabòlica.

Els errors en la replicació del ADN són diversos. El ADN es compon d’una successió específica de quatre tipus de nucleòtids diferents que codifica en triplets la informació necessària per a la síntesi d’un polipèptid amb un llenguatge basat en quatre lletres, que representen quatre bases nitrogenades. Doncs bé, en replicar-se el ADN, una base pot ésser substituïda per una altra originant una substitució; és possible que no es reprodueixin totes les bases, provocant una deleció, o poden agregar-s’hi d’altres bases, i aleshores es parla d’addició. Així, es transformaria la seqüència original de triplets, cosa que pot originar la síntesi d’un polipèptid ineficaç.

A més de les mutacions espontànies produïdes per mecanismes naturals que actualment són desconeguts, hi ha diversos factors capaços de provocar modificacions genètiques. Hom considera, especialment, que hi ha factors causants d’esqueixaments cromosòmics, en la reparació dels quals es produeixen les alteracions del ADN esmentades, i també que hi ha factors que interfereixen en el mecanisme de replicació del ADN provocant les esmentades modificacions.

Entre aquests factors destaquen diversos tipus de radiacions, com les radiacions còsmiques, les radiacions nuclears, o les radiacions ionitzants (de tipus raigs X, radiacions ultraviolades, radiacions gamma o partícules alfa i beta). Hom considera que l’efecte nociu d’aquestes radiacions pot ésser degut bé a l’efecte mecànic de l’impacte dels ions sobre el ADN o bé a l’efecte de les substàncies resultants de les reaccions químiques que les radiacions provoquen en el medi cel·lular.

També se sap que certs productes químics poden causar esqueixaments cromosòmics per diversos mecanismes. Entre aquestes substàncies figuren els agents alquilants, els anàlegs dels àcids nucleics, les purines, certs antibiòtics i certs compostos nitrosos. D’altres factors possiblement causals són certs virus d’una banda i l’exposició a temperatures extremes, de l’altra.

Diagnosi

Les alteracions genètiques solen ésser diagnosticades a partir de les manifestacions clíniques de cada cas concret, per bé que la diagnosi també pot ésser realitzada durant la gestació quan hi ha antecedents que suggereixen una afecció, o bé en nounats, o fins i tot en infants o adults que presenten antecedents familiars d’alguna alteració hereditària, encara que aquesta no s’hagi manifestat.

Els procediments que hom segueix per diagnosticar les alteracions genètiques hereditàries són molt variables. En alguns casos, a partir de mostres cel·lulars hom pot aplicar tècniques complexes de biologia molecular per a detectar certs defectes genètics. En altres casos hom pot considerar que hi ha una alteració genètica quan hom constata un dèficit en els nivells d’una proteïna, com és el cas del dèficit dels factors de coagulació VIII o IX en l’hemofília.

La determinació estricta de l’origen hereditari exigiria l’antecedent d’altres casos de l’alteració en membres de la mateixa família. Així, hom recorre a l’elaboració de l’arbre genealògic, amb què hom pot verificar si hi ha familiars afectats i el patró hereditari de la malaltia.

En alguns casos és possible de determinar que un familiar de la persona afectada és portador d’un gen defectuós recessiu, encara que no pateixi la malaltia. Així, per exemple, en el cas de l’hemofília és possible de verificar que dones amb relacions de parentiu són portadores del gen defectuós perquè presenten nivells baixos dels factors de coagulació VIII o IX, si bé suficients per a evitar les alteracions.