Hom denomina síndrome de Klinefelter el conjunt de trets fenotípics corresponent al cariotip 47,XXY, és a dir un individu de sexe masculí amb un cromosoma X de més. En realitat, hi ha variants de l’alteració cromosòmica que originen traces semblants, per la qual cosa hom considera que la síndrome apareix en tots aquells individus que, tenint 47 cromosomes o més, tenen almenys dos cromosomes X i, com a mínim, un cromosoma Y; d’aquesta manera, també presenta la síndrome de Klinefelter el cariotip 48,XXXY. Es probable que hi hagi mosaïcisme, és a dir coexistència de cèl·lules normals i cèl·lules amb el defecte cromosòmic; els mosaïcismes més comuns, però no els únics possibles, són 47,XXY/46,XX i 47,XXY/46,XY.
La freqüència del trastorn és aproximadament d’1 de cada 1.000 nadons vius.
La principal conseqüència de l’alteració cromosòmica és un defecte gonadal que determina una atròfia testicular i una fallada —o absència— d’espermatogènesi en els testicles, causant d’esterilitat; també diverses anomalies en l’aparició dels caràcters sexuals secundaris.
Generalment, la síndrome de Klinefelter no es reconeix fins a la pubertat, quan es fa evident l’escàs desenvolupament de les característiques sexuals secundàries. Així, l’individu presenta uns testicles petits, escàs pèl axil·lar i púbic i, en un 20% dels casos, ginecomàstia, o desenvolupament excessiu de les mames. A més, a causa de diverses alteracions en els nivells de les hormones sexuals, es produeix un trastorn del creixement que origina el denominat hàbit eunucoide, amb una estatura final que sol ésser superior a la mitjana, sobretot en detriment dels membres inferiors, que proporcionalment són més llargs del normal.
En alguns casos hom constata un endarreriment mental lleu o moderat, especialment quan l’individu és adult, ja que durant la infantesa manté un coeficient intel·lectual normal.
L’origen de l’alteració sol ésser una fallada en la disjunció meiòtica materna o paterna. Les edats mitjanes dels progenitors són de 31,3 anys en la mare i 35,5 en el pare.