Definició
Hom anomena alteracions o aberracions cromosòmiques les anomalies en la dotació cromosòmica d’un individu, ja sigui en l’estructura dels cromosomes o en el nombre en què es presenten, que poden causar avortaments, diverses malformacions congènites —de vegades greus i fins mortals— o bé un conjunt de trets físics particulars juntament amb diverses dis-funcions entre les quals destaca l’endarreriment mental.
Freqüència
Les alteracions cromosòmiques són freqüents, per bé que de vegades les repercussions són mínimes i no arriben ni tan sols a ésser diagnosticades, mentre que en altres casos són l’origen d’avortaments espontanis de causa íntima desconeguda. En tot cas, hom considera que el 0,5% dels nounats presenta alguna aberració cromosòmica —és a dir 1 de cada 200 nounats— i que si més no un 50% dels avortaments espontanis té aquest origen.
Tipus, causes i conseqüències
En condicions normals, les cèl·lules de l’ésser humà tenen un nombre determinat de cromosomes: les cèl·lules somàtiques tenen 46 cromosomes —o, dit d’una altra manera, 23 parells—, mentre que les cèl·lules reproductores o gàmetes en tenen 23. Cada un dels cromosomes té una configuració especial que permet de distingir-lo dels altres. Així, en les cèl·lules somàtiques hom distingeix 22 parells d’autosomes —designats per les xifres de l’I al 22— i un parell de cromosomes sexuals, XX en la dona i XY en l’home; així, es diu que el cariotip de la dona és 46,XX i el de l’home 46,XY. Als gàmetes només hi ha un representant de cada parell d’autosomes i un cromosoma sexual, del tipus X en tots els òvuls i en la meitat dels espermatozoides, i del tipus Y en l’altra meitat de gàmetes masculins. La dotació cromosòmica normal pot experimentar alteracions de moltes menes, tant en l’estructura dels cromosomes com en el nombre total, amb conseqüències molt variades: mentre que en alguns casos provoquen la mort de la cèl·lula afectada, en altres en permeten la supervivència. Tanmateix, les alteracions que permeten la subsistència i la multiplicació de la cèl·lula anormal poden produir trastorns. Així, si n’és afectada una cèl·lula somàtica, totes les que se’n deriven presentaran la mateixa anormalitat; les repercussions dependran del funcionament i del teixit al qual pertanyen. De fet, les conseqüències més desfavorables es donen quan aquestes alteracions tenen lloc en les cèl·lules reproductores o gàmetes, ja que causaran diversos trastorns a la descendència: en alguns casos originen productes inviables —principal origen dels avortaments—, i molt sovint provoquen un conjunt de manifestacions o síndrome característica per a cada alteració, per bé que de vegades tenen repercussions mínimes.
Atenent al que hem dit, hom pot distingir bàsicament dos tipus d’alteracions cromosòmiques, les estructurals i les numèriques. L’origen íntim encara no ha estat aclarit, per bé que se’n coneixen els possibles mecanismes de producció i s’ha determinat un conjunt de factors que, d’una manera o d’una altra, hi intervenen.
Les alteracions estructurals són diversos tipus d’anomalies en l’estructura d’un o més dels cromosomes, encara que el nombre total no es modifiqui. Hi ha diverses teories que intenten d’explicar-ne l’origen, la més estesa de les quals sosté que són provocades per esqueixaments cromosòmics que no es recuperen adequadament. De fet, hom considera que l’esqueixament dels cromosomes és un fet habitual, comprovable al laboratori observant les cèl·lules mantingudes en cultiu. En general, aquests esqueixaments es recuperen per l’acció de diversos enzims nuclears, sense que l’estructura original ni les funcions del cromosoma experimentin modificacions evidents. Tanmateix, per motius no coneguts pot produir-se una reparació inadequada dels esqueixaments cromosòmics, originant una alteració estructural. Si bé es considera que hi ha esqueixaments cromosòmics espontanis desencadenats per mecanismes naturals, no se n’ha determinat l’origen. De totes maneres, se suposa que en molts casos actuen diversos tipus de factors, anomenats en conjunt clastògens.
Entre els factors clastògens suposadament implicats cal destacar diverses radiacions ambientals que poden atènyer el nucli cel·lular. Així, hom atribueix bona part dels esqueixaments cromosòmics a les radiacions còsmiques, radiacions gamma, o partícules alfa i beta, i també a les radiacions ionitzants de tipus raigs X o radiacions ultraviolades quan depassen els nivells habituals d’ús mèdic. L’efecte d’aquestes radiacions sobre els cromosomes pot ésser de dues menes: mecànic, degut a l’impacte dels ions, o bé químic, degut a les substàncies resultants de les reaccions provocades per les radiacions en el medi cel·lular.
Se sap també que certs productes químics poden causar esqueixaments cromosòmics per diversos mecanismes. Entre aquestes substàncies hi ha els agents alquilants, els anàlegs dels àcids nucleics, les purines, certs antibiòtics i alguns compostos nitrosos. De fet, la llista de productes químics que poden intervenir en aquest procés s’incrementa diàriament, i és impossible de preveure en cada cas amb exactitud les conseqüències d’esser-hi exposat.
Igualment, hom pensa que l’acció d’alguns virus en el transcurs d’una infecció pot lesionar els cromosomes. En algunes cèl·lules, les infeccions víriques agudes produeixen una destrucció total de la dotació cromosòmicà, cosa que implica la mort cel·lular; però en altres cèl·lules només es produeixen esqueixaments simples dels cromosomes, la reparació defectuosa dels quals origina les alteracions cromosòmiques.
A més a més, hom considera que, per motius no determinats, pot haver-hi una predisposició genètica a l’esqueixament espontani de cromosomes. Fins i tot, en algunes persones hom constata que, en practicar-los un cariotip, certs punts dels cromosomes no es tenyeixen correctament, i hom suposa que són punts de debilitat on els cromosomes tendeixen a esqueixar-se.
Les alteracions estructurals resultants d’esqueixaments cromosòmics degudes a qualssevol dels factors esmentats que no es resolen adequadament poden ésser diverses.
Una alteració comuna és la deleció o supressió, que consisteix en la pèrdua d’un fragment de cromosoma. Per exemple, aquest pot ésser el resultat d’un esqueixament en la porció terminal d’un braç cromosòmic, que se separa de la resta. També pot ésser conseqüència de la unió dels dos fragments distals d’un cromosoma esqueixat en tres, de manera que el fragment del mig en resta separat. Una altra possibilitat és que es produeixin dos esqueixaments, un a cada extrem del cromosoma, i que els extrems s’uneixin originant la formació d’un cromosoma anular.
Una altra alteració estructural és la duplicació, que consisteix en la presència d’un fragment addicional del cromosoma, repetició exacta d’una altra regió del mateix cromosoma. Això és degut a l’entrecreuament cromosòmic desigual en la divisió cel·lular, i com a contrapartida presenta una deleció en l’altra cèl·lula filla.
Un altre tipus d’alteració estructural és la inversió, consistent en la unió dels tres fragments d’un cromosoma esqueixat en què el fragment central fa un gir i canvia de posició.
Una altra alteració estructural és la translocació, que consisteix en la transferència de part d’un cromosoma a un altre cromosoma no homòleg. Això implica l’esqueixament de dos cromosomes que quan es reparen s’uneixen anormalment pels extrems, incorporant cadascun un fragment de l’altre. Un tipus especial d’aquesta alteració, anomenada translocació robertsoniana, consisteix en l’esqueixament de dos cromosomes a l’altura del centròmer, amb intercanvi de braços cromosòmics sencers.
També pot produir-se una divisió anormal del centròmer, en sentit transversal, originant cromosomes anòmals formats per dos braços iguals, ja siguin tots dos llargs o tots dos curts, anomenats isocromosomes.
De vegades, les alteracions estructurals no comporten una anomalia del genoma, és a dir que no representen una pèrdua de material genètic de la cèl·lula. Així, algunes alteracions cromosòmiques permeten el desenvolupament normal del metabolisme de la cèl·lula afectada, que té tota la informació genètica necessària a aquest fi. Tanmateix, de vegades el defecte és present en les cèl·lules germinals i un percentatge d’aquest material pot transmetre’s de manera desequilibrada a la descendència, originant diverses alteracions en el desenvolupament embrionari. Si bé s’han catalogat nombroses alteracions cromosòmiques estructurals capaces de provocar defectes embrionaris, les més freqüents en el nounat són l’absència d’una part dels braços curts dels cromosomes 4 i 5, anomenades respectivament síndrome 4p- i síndrome 5p-.
D’altra banda, les alteracions estructurals tendeixen a dificultar el procés de divisió cel·lular, especialment pel que fa al mecanisme de duplicació del ADN i el procés d’aparellament dels cromosomes homòlegs que es verifica abans que la càrrega cromosòmicà es divideixi en dues meitats equivalents, una per a cada cèl·lula filla. En molts casos, el resultat és que la cèl·lula afectada no pot duplicar-se i mor, sense més conseqüències quan es tracta d’una cèl·lula somàtica; però de vegades permeten que la cèl·lula es divideixi en cèl·lules filles amb defectes cromosòmics, de conseqüències diverses. Aquest fet és transcendental quan les alteracions es produeixen en les cèl·lules germinals que originen els gàmetes o cèl·lules reproductores, ja que poden consistir en la divisió meiòtica i ésser origen a llur torn d’alteracions en la càrrega cromosòmicà de la descendència.
Les alteracions numèriques corresponen a variacions en el nombre total de cromosomes, ja sigui que la dotació cromosòmicà inclogui algun cromosoma de més o bé de menys respecte al que és considerat normal. L’origen principal d’aquestes alteracions és una fallada en el procés de divisió cel·lular, que s’anomena mecanisme de no disjunció perquè deriva d’un defecte en el procés d’aparellament dels cromosomes homòlegs i llur posterior disjunció o separació a fi que cada membre de cada parell passi a una de les cèl·lules filles. Així, mentre que normalment abans de la divisió cel·lular cada parell de cromosomes homòlegs s’aparella punt per punt i després se separen, de manera que cada meitat va a un dels pols cel·lulars i passa a formar part d’una cèl·lula filla, en aquest cas els membres d’un parell de cromosomes no se separen correctament. Per tant, el parell de cromosomes homòlegs no separats és transferit a una cèl·lula filla, mentre que Faltra no tindrà aquest tipus de cromosoma. La no disjunció es pot produir tant en la divisió cel·lular mitòtica de les cèl·lules somàtiques com en la divisió cel·lular meiòtica que origina les cèl·lules reproductores.
La no disjunció meiòtica provoca que un dels gàmetes resultants disposi de 24 cromosomes —un de més—, mentre que l’altre en tindrà 22, un de menys. Per tant, en unir-se en la fecundació amb un altre gàmeta normal —amb 23 cromosomes— es produiran els dos tipus d’alteracions cromosòmiques numèriques més habituals: la trisomia, és a dir l’existència de tres cromosomes homòlegs —dos d’aportats pel gàmeta defectuós i un pel normal—; i la monosomia, és a dir l’existència d’un sol cromosoma de determinat tipus, aportat exclusivament pel gàmeta normal, ja que el defectuós no en té.
La no disjunció mitòtica provoca que una de les cèl·lules filles tingui algun cromosoma de més —és a dir 47 cromosomes o més— i l’altra algun de menys, és a dir 45 cromosomes o menys. En general, aquestes alteracions impedeixen la vida o bé la posterior divisió de les cèl·lules afectades, però de vegades ambdues línies cel·lulars amb dotació cromosòmica diferent poden mantenir-se; o bé persisteix una de les línies cel·lulars defectuoses en coexistència amb una línia cel·lular normal. Així, es produeix un mosaïcisme, o juxtaposició en l’organisme de cèl·lules amb una dotació cromosòmica diferent. De vegades la fallada es produeix en les primeres divisions de la cèl·lula ou, originant línies cel·lulars anòmales que formaran part de diversos òrgans de la persona segons la diferenciació posterior d’aquestes línies cel·lulars.
Entre les possibles causes d’una fallada en la disjunció cromosòmica durant la divisió cel·lular hi ha els factors ja esmentats —radiacions, productes químics o virus—, ja que les alteracions estructurals tendeixen a causar fallades en la divisió cel·lular. Especialment, cal destacar la influència negativa de les radiacions sobre la regió pèlvico-abdominal, sobretot en dones en edat fèrtil i més durant la gestació, de manera que els estudis radiològics en aquestes circumstàncies s’han de restringir al màxim. Pel que fa a les persones que treballen en ambients on s’empren radiacions, com són els radiòlegs, cal seguir unes pautes d’exposició a les radiacions respectant els límits establerts en cada cas.
De totes maneres, pel que fa a les fallades en la disjunció de les cèl·lules germinals destaca com a principal factor predisposant l’edat avançada dels pares. En general la disjunció anòmala es presenta en dones d’edat avançada per a l’etapa reproductiva, amb òvuls defectuosos, però també es pot manifestar en els homes d’edat avançada, amb espermatozoides alterats. En la dona, això s’explica perquè la divisió meiòtica dels oòcits resta interrompuda durant molts anys, des del naixement fins al moment de cada ovulació, cosa que pot ocasionar algun defecte en el moment que els cromosomes se separen; així s’explica que com més gran és la dona, més possibilitats tindrà d’una fallada en cèl·lules cada vegada més velles. De fet, la freqüència de les trisomies manté una relació progressiva amb l’increment de l’edat de la mare, i s’incrementa notablement en dones de més de trenta-cinc anys. Pel que fa als homes, no se’n sap el motiu, però s’aprecia una correlació entre la freqüència de trisomies i l’augment de l’edat del pare, i són molt més comunes en pares de més de cinquanta-cinc anys.
D’altra banda, algunes alteracions numèriques poden ésser degudes a l’existència d’una translocació en un dels progenitors. En aquest cas és possible que el defecte, consistent en la unió anòmala de dos cromosomes, no provoqui trastorns en el portador, que disposa de tota la seva càrrega genètica, i per tant s’anomena translocació equilibrada. Tanmateix, en el moment de la meiosi, ambdós cromosomes units passaran a un dels gàmetes, juntament amb l’homòleg d’un dels dos. Per tant, hi haurà un gàmeta amb dos cromosomes homòlegs que en unir-se amb un altre gàmeta normal originarà una trisomia; mentre que un altre gàmeta no disposarà d’aquest cromosoma, i en unir-se a un gàmeta normal originarà una mono-somia. Així, les alteracions derivades d’una traslocació equilibrada d’una persona poden repetir-se en diversos embarassos; el risc varia en cada alteració.
En definitiva, dels mecanismes descrits poden derivar-se molts tipus d’alteracions cromosòmiques numèriques, afectant tant els autosomes com els gonosomes o cromosomes sexuals. Tanmateix, el més comú és que el producte de la fecundació d’una cèl·lula reproductora alterada sigui inviable i es produeixi un avortament, o bé que el nounat presenti alteracions orgàniques que solament li permetin de sobreviure excepcionalment. Així, en la pràctica solament són habituals algunes alteracions, siguin autosòmiques o gonosòmiques.
Les anomalies numèriques autosòmiques poden ésser molt variades, però com a norma general les monosomies són mortals. En la pràctica, doncs, solament es manifesten trisomies, sobretot la trisomia del cromosoma 21 o síndrome de Down, que és la més freqüent i la més benigna. D’altres, menys comunes però més greus, són la trisomia 13 i la trisomia 18.
Pel que fa a les anomalies numèriques gonosòmiques, n’hi ha de diferents menes. A les monosomies només sobreviuen els productes 45,X, cosa que origina l’anomenada síndrome de Turner; la monosomia Y, en canvi, és mortal. Una altra possible alteració és la síndrome de Klinefelter, corresponent al cariotip 47,XXY, i d’altres variants menys freqüents. Dues alteracions comunes, però que no solen comportar anomalies fenotípiques, corresponen a la síndrome triple X o 47,XXX —el fenotip del qual sol ser una dona normal— i al cariotip 47,XYY, el fenotip del qual és un home normal.
Diagnosi
De fet, la diagnosi de les alteracions cromosòmiques només sol realitzar-se quan originen manifestacions clíniques que indueixen a sospitar-les. En cada cas particular, les alteracions detectades en el nounat o els defectes que es presenten en el seu desenvolupament aconsellaran d’efectuar els procediments diagnòstics oportuns.
La diagnosi requereix, estrictament, un estudi cromosòmic que determini el nombre i l’estructura dels cromosomes de la persona afectada, ja que el seu cariotip revelarà el trastorn. A més, segons els resultats obtinguts es podrà efectuar un estudi cromosòmic dels progenitors per a calcular el risc d’afecció en nous embarassos. En aquesta circumstància pot practicar-se un estudi cromosòmic fetal del qual s’obté la mostra cel·lular amb una biòpsia corial, una amniocentesi o una funiculocentesi, tècniques que en cada cas indicarà el tocòleg tenint en compte els antecedents reproductius de la gestant.
| Alteració | Incidència en nounats | Tipus d'alteració | Característiques principals | Pronòstic |
|---|---|---|---|---|
| trisomia 21 o síndrome de Down | 1/600 | un cromosoma 21 extra | braquicefàlia, fenedura palpebral obliqua i epicant, hipotonia muscular, retard en el creixement, endarreriment mental, malformacions cardíaques i renals | bo |
| trisomia 13 o síndrome de Patau | 1/4.600 | un cromosoma 13 extra | microcefàlia, microoftalmia,llaví leporí, hemangiomes, hexadactília, malformacions cerebrals amb retard mental, cardíaques, urinàries, genitals i digestives | greu; mort |
| trisomia 18 o síndrome d'Edwards | 1/8.000 | un cromosoma 18 extra | microcefàlia amb occípit prominent, micrognàtia, superposició de dits, peus deformes, retard del creixement, malformacions cardíaques, pulmonars i de l'aparell urinari | greu, mort precoç |
| síndrome 5p- o del cri du chat | 1/50.000 | manca parcial del braç p del cromosoma 5 | plor característic, microcefàlia, hipertelorisme ocular, epicant, estrabisme, micrognàtia, plec del palmell transvers, endarreriment mental greu, retard del creixement | greu; pot atènyer l'edat adulta |
| síndrome 4p- o de Wolff | 1/45.000 | manca parcial del braç p del cromosoma 4 | retard del creixement, microcefàlia, paladar fes, malformacions oculars, escoliosi, espina bífida, malformacions cardíaques, endarreriment mental greu | greu; mort en la infantesa |
| síndrome 47,XYY | 1/1.100 | un cromosoma Y extra | trets masculins normals; de vegades trastorns psíquics | sense particularitats |
| síndrome 47,XXY o de Klinefelter | 1/1.100 | un cromosoma X extra | hipogonadisme, eunucoïdism, extremitats inferiors llargues i estatura elevada, ginecomàstica, endarreriment mental en adults | bo |
| síndrome 45,X o de Turner | 1/2.500 | monosomia del cromosoma X | fàcies típica, hàbits infantils, trets femenins sense desenvolupament de caràcters sexuals i escassa estatura, cubitus valgus, ptrigium colli, endarreriment mental lleu | bo |
| síndrome 47,XXX | 1/1.100 | un cromosoma X extra | trets femenins normals; de vegades amenorrea secundària i trastorns psíquics | sense particularitats |