Aquesta parròquia fou una possessió del monestir de Sant Serni de Tavèrnoles. S’ha conservat un document de l’any 973, considerat com a fals, de donació, per part del comte Borrell II i el seu germà Guifré a favor del monestir de Sant Serni de Tavèrnoles, de les esglésies fundades al terme del castell de Llordà i a la ciutat d’Isona. Aquestes esglésies eren, segons F. Udina, que estudià el document, Sant Sadurní del castell de Llordà, Santa Maria d’Isona i Sant Vicenç a Isona. En l’acta de consagració de l’església de Sant Serni de Tavèrnoles del 1040, entre els béns amb què és dotà l’església consta l’alou d’Isona, “simul cum ecclesia, id est sancte Marie et sancti lohannis, et sancti Vincentii et sancte Susanne”, amb totes les seves pertinences, i el mas de Isona, amb les dècimes, terres, vinyes i amb tots el seus serveis.
Malauradament no disposem de més notícies, fins a arribar al segle XIV, que ens permetin conèixer fins a quin moment l’església d’Isona restà en poder del monestir de Tavèrnoles i si les anteriors advocacions citades més amunt pertanyien a la mateixa església, fet molt poc probable, o a altres edificis situats al mateix terme i actualment desapareguts.
En la visita que els delegats de l’arquebisbe de Tarragona realitzaren l’any 1314 a l’ardiaconat de Tremp, consta l’església parroquial d’Isona. Vers l’any 1526, la vicaria perpètua d’Isona era detenida per Bernat Corts. L’any 1758, l’església de Santa Maria estava en bon estat; hi havia, a més de l’altar principal, set de secundaris; la sagristia estava situada al costat dret de l’altar major. Segons féu constar el visitador no era clar de qui era la col·lació de la rectoria, si era de col·lació lliure o pertanyent al capítol de la Seu d’Urgell, car hi havia causa al respecte. Aquest edifici fou destruït totalment durant la guerra civil del 1936-39.