En el metabolisme aeròbic, és a dir, el que es desenvolupa en presència d’oxigen, el mecanisme bàsic per a l’obtenció d’energia per part de la fibra muscular és la combustió o oxidació dels nutrients emmagatzemats en el seu interior o bé d’aquells que li arriben amb la circulació sanguínia. Durant aquest tipus de procés, els nutrients es desdoblen i alliberen l’energia necessària perquè l’ADP incorpori àcid fosfòric i es transformi en ATP. Els metabòlits finals d’aquests processos són bàsicament molècules d’aigua i àcid carbònic. L’àcid carbònic passa a la sang i és eliminat a través de la respiració, en forma de diòxid de carboni, per la qual cosa no s’acumula en el múscul.
El metabolisme aeròbic comença a ésser preponderant quan l’aparell cardiovascular s’ha adaptat a l’exercici físic, concretament quan s’incrementa el volum de sang circulant, les artèries de calibre mitjà i petit del teixit muscular es dilaten i, en conseqüència, també augmenta l’aportació de sang oxigenada a les fibres musculars.
La preponderància del metabolisme aeròbic sobre l’anaeròbic, que es comença a verificar al cap d’uns 20 a 40 segons després que ha començat el treball muscular, és beneficiosa, bàsicament per dues raons. En primer lloc, perquè la glucòlisi anaeròbia produeix l’acumulació d’àcid làctic, l’eliminació del qual requereix un cert temps, mentre que, per contra, l’aigua i l’àcid carbònic produïts en el metabolisme aeròbic són transformats, utilitzats o eliminats amb facilitat i rapidesa. I, en segon lloc, perquè la quantitat d’energia que s’obté mitjançant el mecanisme aeròbic és molt més gran a la que es genera amb els mecanismes anaeròbics. Concretament, mitjançant el metabolisme aeròbic dels nutrients s’obtenen més de 10 vegades més molècules d'ATP que mitjançant el mecanisme de la fosfocreatinina o el de la glucòlisi anaeròbia.
El metabolisme aeròbic té l’indubtable avantatge de proporcionar més molècules d'ATP per quantitat de nutrient emprat, però també té el límit que imposa la quantitat màxima d’oxigen que es pot aportar utilitzant les capacitats màximes del sistema cardiorespiratori. Per això, permet el manteniment d’activitats físiques lleugeres o moderades durant períodes molt llargs de temps, però no el d’esforços físics molt intensos.
Durant la primera fase del treball muscular aeròbic, que comprèn fins a uns 20 minuts d’activitat física ininterrompuda d’intensitat lleugera o moderada, les molècules d'ATP encarregades de proporcionar l’energia necessària per a l’acció muscular s’obtenen bàsicament per mitjà de l’anomenada glucòlisi aeròbia, és a dir, la combustió de la glucosa, bàsicament la que prové del glucogen acumulat com a dipòsit en les mateixes fibres musculars. En canvi, un cop que les reserves de glucogen s’han esgotat, les fibres musculars comencen a cremar greixos propis i, sobretot, els que s’acumulen, com a reserva energètica, en els teixits adiposos que es troben al dessota de la pell i al voltant dels òrgans interns, que en aquests casos, gràcies a mecanismes complexos, són abocats a la circulació sanguínia perquè arribin a les cèl·lules musculars.
Mitjançant la combustió dels nutrients és possible dur a terme exercicis físics d’intensitat lleugera o moderada ininterrompudament durant períodes de temps prolongats. Així, per exemple, és possible obtenir d’aquesta font l’energia necessària per a marxar acceleradament durant una hora o per a córrer uns 30 minuts. Mitjançant un entrenament adequat, és possible accedir a modificacions que permetin incrementar aquests marges de temps considerablement. Tanmateix, fins i tot el metabolisme aeròbic té un límit, més enllà del qual les reserves energètiques s’esgoten i el cansament muscular imposa el repòs.