Una de les característiques essencials del sistema immunitari, bàsicament de la immunitat específica, és la capacitat de discriminar entre els elements estructurals propis i els aliens, és a dir, pro vinents de l’exterior, per tal que no es desencadenin reaccions immunitàries contra components propis i es produeixin lesions en estructures de l’organisme. Aquesta capacitat d’acceptar la presència de certs elements en l’organisme, especialment els propis, s’anomena tolerància.
Els mecanismes implicats en la tolerància són diversos i complexos, ja que l’establiment d’aquesta depèn de diferents factors. Les bases de la tolerància s’estableixen en la primera època de la vida, quan es produeix la maduració del sistema immunitari, i tenen lloc fonamentalment al tim. A aquesta glàndula arriben una munió de molècules constitutives de les estructures de l’organisme, amb la sang o la limfa, o bé per l’acció directa dels macròfags, que les han englobades en diferents punts de l’organisme. Aquestes cèl·lules exposen en llur superfície les estructures antigèniques de l’organisme als timòcits, que són les cèl·lules immunitàries que, en madurar, es transformen en limfòcits T. Així, doncs, els timòcits, tant aquells que tenen característiques de limfòcits T4 com de T8, entren en contacte amb els antígens de l’organisme, i aquells que són específics, és a dir, que podrien atacar les cèl·lules portadores, es desactiven. Així es produeix el mecanisme de deleció o destrucció, gràcies al qual desapareixen pràcticament tots els limfòcits capaços d’atacar estructures del cos. Tanmateix, com que sempre és possible que no tots hagin estat destruïts, es posa en marxa un mecanisme auxiliar: alguns timòcits es diferencien en limfòcits supressors, capaços d’atacar els limfòcits potencialment perjudicials que hagin pogut salvar-se de la deleció; a partir d’aleshores, la seva missió consisteix a inhibir-ne l’acció, la qual cosa, en condicions normals, es fa eficaçment durant tota la vida.
Entre els antígens propis que els limfòcits supressors reconeixen amb més facilitat hi ha els que pertanyen a un grup de molècules presents en la superfície de gairebé totes les cèl·lules, conegut per sistema d’antígens d’histocompatibilitat. Aquesta denominació es basa en la importància que aquests antígens tenen en els trasplantaments de teixits o òrgans d’un individu a un altre: si els antígens d’aquest grup són similars en ambdós individus, els limfòcits de l’organisme receptor no consideraran estranys els teixits empeltats i no desencadenaran una resposta immunitària; es diu que són compatibles. Al contrari, si els antígens d’histocompatibilitat del donant i del receptor són diferents, l’empelt serà considerat estrany i es desencadenarà la reacció immunitària pròpia del rebuig dels òrgans trasplantats; es diu aleshores que són incompatibles.
Hi ha molt diversos antígens d’histocompatibilitat, amb un paper fonamental en la resposta defensiva. Per exemple, perquè es desenvolupi l’esmentat mecanisme de tolerància, cal que les cèl·lules presentadores d’antígens propis disposin en la superfície de determinats antígens d’histocompatibilitat. A més, els limfòcits T cooperadors només reconeixen un antigen estrany específic quan els és presentat en la superfície d’una cèl·lula, unit a un antigen d’histocompatibilitat. O bé, un limfòcit T citotòxic ataca les cèl·lules pròpies infectades per virus quan reconeix que s’han produït modificacions en determinats antígens d’histocompatibilitat de la seva superfície.
El grup d’antígens d’histocompatibilitat més implicat en la reacció de rebuig de l’òrgan trasplantat es coneix per sistema o complex major d’histocompatibilitat. També es denomina sistema HLA (sigla de l’anglès human leukocyte antigen, antígens dels leucòcits humans), ja que són fàcilment detectables en la superfície dels leucòcits, per bé que alguns són presents pràcticament en totes les cèl·lules de l’organisme. Aquests antígens poden tenir una gran variabilitat, i poden ésser molt diferents segons les persones. El desenvolupament és regit per certs gens que ocupen alguns loci, o regions, del cromosoma 6. Atès que hi ha nombrosos al·lels, o versions diferents dels gens implicats, hi ha múltiples variants individuals. Tanmateix, en transmetre’s pels mecanismes hereditaris comuns, pot suposar-se que, com més proper sigui el parentiu entre les persones, més gran serà la similitud en el tipus de HLA; és per aquesta raó que, en alguns casos, es pot practicar el trasplantament d’un òrgan donat, per exemple, per un germà, per atenuar la possible reacció de rebuig. Això no obstant, avui dia hi ha proves serològiques molt perfeccionades per a poder seleccionar els donants més convenients per a un determinat subjecte, que permeten una utilització més àmplia dels òrgans procedents de cadàvers.
D’altra part, s’ha constatat que diverses malalties, algunes d’origen obscur i d’altres que depenen bàsicament de trastorns autoimmunitaris, tenen més incidència en persones amb un determinat tipus de HLA. Un dels exemples més notables és el de l’espondilitis anquilosant, en què més del 90% dels malalts pertany al tipus HLA-B27, al qual, per contra, només pertany un 8% del total de la població.