Definició
És anomenat síndrome de Cushing el conjunt de trastorns orgànics produïts per una activitat exagerada de l’escorça suprarenal —derivats essencialment d’una secreció elevada i persistent de cortisol—, entre els quals destaquen: obesitat amb acumulació de greixos a la cara, el coll i l’abdomen; atròfia muscular als membres; fatigabilitat i sensació de feblesa; aprimament de la pell, que es torna greixosa; hirsutisme, o creixement de pèl en zones no habituals; estries violàcies a l’abdomen, membres, costats i natges; hipertensió arterial i trastorns cardiovasculars; absència de menstruacions en la dona; hiperglucèmia i glucosúria; i osteoporosi, o disminució de la densitat del teixit ossi.
Causes
L’origen de la hiperfunció de l’escorça suprarenal pot ésser divers, ja que l’alteració causal pot afectar les pròpies glàndules suprarenals, o bé alguna estructura que elabora hormones capaces d’estimular l’activitat de l’escorça suprarenal.
En un 75% o 80% dels casos, l’alteració causal se situa en la hipòfisi o Phipotàlem, les estructures que regulen la funció de l’escorça suprarenal. En condicions normals, la regulació correspon a l’hipotàlem, que, a través del factor alliberador de corticotropina, o CRF, estimula la secreció hipofisària de corticotropina, o ACTH, hormona que actua sobre l’escorça suprarenal i hi augmenta la producció de glucocorticoides, andrògens i, en menor mesura, mineralocorticoides. Quan, com a resultat d’aquest fet, es modifiquen els nivells sanguinis hormonals, en concret quan es produeix un increment en la concentració plasmàtica de cortisol lliure, l’hipotàlem redueix proporcionalment l’elaboració de CRF i la hipòfisi en redueix la d’ACTH. Si aquest mecanisme regulador falla, per alguna alteració localitzada a l’hipotàlem o a la hipòfisi, pot produir-se una estimulació exagerada i persistent de l’escorça suprarenal. Es presenta aleshores una hiperplàsia bilateral de les suprarenals, és a dir, l’engruiximent de l’escorça d’ambdues glàndules, trastorn que és anomenat malaltia de Cushing.
En molts casos, l’alteració causal correspon al desenvolupament d’un tumor benigne —de tipus adenoma— en la hipòfisi, que, per raons desconegudes, no interromp la producció d’ACTH, malgrat la notable elevació dels nivells plasmades de cortisol. Altres vegades no es tracta d’un tumor, sinó d’una hiperplàsia, o desenvolupament excessiu del teixit hipofisial encarregat de la síntesi d’ACTH, que tampoc no s’inhibeix pels alts nivells de cortisol. En aquests casos, l’origen de la hiperplàsia és sovint desconegut; altres vegades, però, potser la majoria, l’alteració primària es localitza probablement a l’hipotàlem, on un tumor o una hiperplàsia poden fer que secreti CRF d’una manera exagerada, sense que s’inhibeixi pels elevats nivells de cortisol. En qualsevol cas, el resultat és la producció exagerada i persistent d’ACTH, la qual cosa provoca una sobreestimulació de l’escorça suprarenal, que s’engrosseix alhora que incrementa la producció hormonal.
En uns altres casos, l’alteració causal es localitza en les pròpies glàndules suprarenals, que, independentment de la regulació hipotalàmico-hipofisial, secreten quantitats exagerades d’hormones corticals. Es pot tractar d’un tumor benigne, tipus adenoma, que correspongui a un desenvolupament anòmal d’un grup de cèl·lules de l’escorça suprarenal, que proliferen excessivament, fins a formar una massa cel·lular de dimensions variables i capaç d’elaborar hormones sense necessitat de l’estimulació de l’ACTH. De vegades es tracta d’un tumor únic, però d’altres, es desenvolupen diversos tumors o nòduls hipersecretants en una de les suprarenals, o ambdues. En tots aquests casos, quan s’eleven notablement els nivells plasmàtics de cortisol, s’interromp la producció d’ACTH, i, per tant, llevat de la massa de les pròpies tumoracions, que adquireixen funcionament autònom, la resta de l’escorça suprarenal d’ambdues glàndules s’atrofia.
De vegades, l’alteració causal correspon al desenvolupament d’un càncer a l’escorça suprarenal, és a dir, un tumor maligne originat en aquesta estructura capaç de produir hormones corticals en quantitat exagerada. En aquest cas, a més de la síndrome de Cushing, s’hi poden presentar altres manifestacions molt variades, ja que el tumor maligne es pot infiltrar pels òrgans veïns o, fins i tot, propagar-se a distància, a través de la sang o la limfa, i causar el desenvolupament de tumors secundaris, o metàstasis, en altres òrgans. El càncer d’escorça suprarenal no és gaire freqüent, i és més comú entre els infants i els adolescents.
En un petit tant per cent dels casos, l’alteració és produïda per un càncer localitzat en un altre òrgan, que secreta anòmalament alguna substància d’una estructura química semblant a la de l’ACTH, capaç, per tant, d’estimular l’escorça suprarenal. Això és el que passa especialment amb el càncer broncopulmonar, del tipus carcinoma de cèl·lules en forma de gra de civada, i també en alguns càncers de pàncrees, mama, còlon, testicle o d’altres òrgans.
D’altra banda, es pot presentar una alteració similar a la síndrome de Cushing, a causa d’una administració perllongada d’ACTH, corticosteroides o fàrmacs relacionats amb el tractament d’alguna malaltia inflamatòria crònica, per exemple l’artritis reumatoide o al·lèrgica, com ara l’asma bronquial. De vegades, el benefici de la teràpia justifica l’aparició d’un cert grau de síndrome de Cushing, tot i que, en presentar-se’n les manifestacions, hom tracta de modificar, dins de les possibilitats, el tractament. Tanmateix, de vegades és un tractament inadequat, no indicat pel metge, el que pot arribar a produir els trastorns típics de l’alteració.
Manifestacions
L’excés d’hormones esteroides suprarenals provoca múltiples trastorns en l’organisme. Per norma general, es produeix un notable increment dels glucocorticoides, especialment el cortisol, encara que, en certa mesura, també s’eleva la secreció d’andrògens i de mineralocorticoides. Per això, les manifestacions són molt diverses i poden variar en cada cas, segons el tipus i la quantitat d’hormones elaborades en excés per l’escorça suprarenal.
En el transcurs de la malaltia, es produeixen progressivament unes modificacions notables en l’aspecte corporal de la persona afectada. El més evident és una obesitat particular, denominada troncular perquè s’accentua al tronc i a la cara, alhora que els membres es veuen més prims. En són la causa diverses accions conjuntes de l’excés de cortisol.
Així, doncs, els nivells elevats de cortisol provoquen una redistribució particular dels dipòsits grassos, que s’acumulen a la cara i el tronc. El rostre esdevé arrodonit, pletòric, i adquireix un aspecte típic, que es denomina cara de lluna plena. També hi sol destacar una acumulació de greix al coll, que presenta un aspecte curt i ample, especialment a la regió de la nuca, on es forma un bony conegut com gepa de búfal. Al mateix temps, el greix s’acumula exageradament a l’abdomen, que es distén, i en alguns casos arriba a penjar com un davantal.
L’excés de cortisol també provoca un exagerat catabolisme proteic, que comporta una minva de les masses musculars. Apareix, doncs, atròfia muscular, especialment en les arrels dels membres, les cuixes i els panxells. En conseqüència, els membres inferiors apareixen llargs i esprimatxats, en contrast amb l’obesitat del tronc. D’altra banda, l’alteració provoca una clara fatigabilitat muscular, i fins i tot una sensació permanent de cansament generalitzat. L’acceleració del catabolisme proteic també causa hiperglucèmia, que pot anar des d’una intolerància a la glucosa, fins a una declarada diabetis mellitus secundària. Una altra repercussió important de l’excés de glucocorticoides és una desintegració del teixit conjuntiu de sosteniment en diverses estructures, clarament manifest en la pell, que s’atrofia i esdevé llisa i brillant, i en unes determinades zones la destrucció de les fibres de col·lagen dèrmic deixa pas a l’aparició d’estries amples i allargades. Com que la pell, en aquest cas, és molt prima, les estries tenen un to de color vermell o violaci, perquè s’hi trasllueix la circulació sanguínia subjacent. Les estries adopten generalment una disposició vertical, i se situen principalment a l’abdomen, les arrels dels membres, els costats i les natges. A més, com que s’altera el teixit de sosteniment, amb molta freqüència es presenten esquinçades dels vasos circulatoris de la pell, la qual cosa fa que hi apareixi equimosi i hematomes, fins i tot en traumatismes mínims. Igualment, davant d’una ferida cutània, l’excés de cortisol n’inhibeix la cicatrització o la dificulta.
Les altes taxes de cortisol també provoquen una progressiva destrucció del teixit conjuntiu ossi, la qual cosa, afegida a l’efecte inhibidor de l’absorció intestinal de calci, causa alteracions esquelètiques. Se sol produir, doncs, una osteoporosi, o disminució de la densitat òssia, particularment a la columna vertebral. Com a resultat d’això, es pot manifestar dolor ossi de diferent localització, com també fractures espontànies o patològiques en traumatismes mínims o sense que n’hi hagi.
Altres trastorns relativament freqüents són els que involucren l’esfera psíquica, ja que els glucocorticoides redueixen el llindar d’excitabilitat de les cèl·lules nervioses. Així, de vegades apareixen episodis de depressió o d’angoixa, i en alguns casos es presenten quadres psicòtics.
L’excés d’andrògens, tot i que, en molts casos, és menys manifest que el de cortisol, també genera alteracions en la pell i els seus annexos. La pell esdevé greixosa, i són comunes l’acne i la seborrea. És també comú que hi augmenti el borrissol corporal i, especialment en les dones, que es produeixi hirsutisme, és a dir, aparició de pèl en localitzacions no habituals, com ara al pit o a la cara.
També en les dones, l’excés d’andrògens sol provocar trastorns menstruals, en especial amenorrea, o absència de menstruacions.
L’increment en els nivells de mineralocorticoides provoca una retenció renal de sodi i líquid que fa que augmenti el volum sanguini i que es produeixi hipertensió arterial, amb les complicacions cardiovasculars que aquest trastorn suposa. També hi poden aparèixer edemes, o acumulació de líquids a diferents llocs del cos.
En els infants, a més de les manifestacions esmentades, entre les quals cal destacar l’obesitat generalitzada, es produeix una aturada del creixement corporal.
L’evolució del trastorn és sempre crònica, és a dir que es manté indefinidament, fins que algunes complicacions —cardiovasculars, infeccioses o tumorals— causin la mort. L’alteració provocada per l’administració d’ACTH o corticoides només pot remetre si se suspèn la teràpia.
En el cas d’un tumor d’hipotàlem o hipòfisi, poden aparèixer també trastorns derivats del propi desenvolupament, com ara cefalees, alteracions visuals o algun dèficit hormonal.
Si l’origen és un càncer, la malaltia evoluciona ràpidament cap a una situació de gravetat, i és molt marcada la pèrdua de massa muscular i la sensació de debilitat. També pot ésser molt evident l’hirsutisme i altres manifestacions d’un excés d’andrògens suprarenals.
Diagnosi
L’orientació diagnòstica s’estableix generalment a la vista de les manifestacions descrites, constatades durant l’interrogatori mèdic i per l’exploració física, que suggereixen l’existència de la malaltia. Tanmateix, de vegades no hi són presents totes les manifestacions, o bé alguna destaca sobre les altres, amb la qual cosa l’orientació diagnostica esdevé més confusa.
Per a confirmar la diagnosi de la síndrome de Cushing és molt útil la determinació dels nivells de cortisol a la sang, que característicament seran elevats. Tanmateix, com que en condicions normals les taxes de cortisol experimenten oscil·lacions al llarg del dia, cal realitzar diverses anàlisis de sang, perquè el resultat d’una sola prova pot ésser confús. En canvi, quan es determina la concentració sanguínia de cortisol a diverses hores del dia, pot observar-se que hi roman més o menys constant i que ha perdut la fluctuació normal. També, mitjançant una anàlisi de l’orina emesa en 24 hores, pot comprovar-se que, tant l’eliminació urinària de cortisol lliure, com la dels seus metabòlits, els 17-hidroxicorticoldes, també hi és elevada.
També hi ha la possibilitat d’efectuar una prova dinàmica per tal de comprovar el funcionament de la regulació suprarenal, administrant durant alguns dies dexametasona, un derivat sintètic del cortisol que en condicions normals inhibeix l’alliberament hipofisial d’ACTH i la producció de cortisol suprarenal. En el cas de la síndrome de Cushing, els nivells de cortisol, tot i l’administració de dexametasona, encara seran elevats.
Hi ha, a més, altres proves complementàries que poden aportar més dades a la diagnosi de l’alteració: les radiografies d’ossos posen en evidència l’osteoporosi; la determinació de la glucèmia, en dejú i després d’haver menjat, demostra que n’han augmentat els nivells, o l’anàlisi d’orina reflecteix una glucosúria; o bé les proves radiològiques abdominals evidencien un engruiximent de les suprarenals.
Després que ha estat establerta l’existència de l’alteració, cal conèixer-ne l’origen, per tal de poder procedir al tractament adequat. En aquest sentit són útils les determinacions sanguínies d’ACTH, ja que la producció de corticotropina estarà augmentada i haurà perdut el seu ritme circadià, si l’origen de l’alteració es troba en l’hipotàlem, la hipòfisi o en un càncer en un altre òrgan; en canvi, serà nul·la o indetectable, quan l’origen correspongui a un tumor hiperactiu suprarenal. També, per tal de diferenciar-ne l’origen extrasuprarenal, s’hi poden aplicar altres proves dinàmiques amb la utilització de I131, que és captat preferencialment per les cèl·lules suprarenals hiperactives. Per tant, si l’alteració es localitza a l’hipotàlem, la hipòfisi o un altre òrgan, la gammagrafia evidenciarà un engrossiment uniforme de les suprarenals. En canvi, si l’origen correspon a un o més tumors suprarenals hiperactius, amb la gammagrafia se’n podrà determinar la forma i la localització, alhora que es comprovarà si la resta de les glàndules estan atrofiades. Per tal de detectar l’existència de tumors a l’hipotàlem o la hipòfisi, hom practica diverses proves, com ara radiografies de crani, exploració dels camps visuals i tomografia axial computada.
La detecció d’un tumor maligne que secreta ACTH en un altre òrgan pot fer necessària la realització d’altres exploracions, com radiografies de tòrax, a la recerca d’un tumor bronquial.
Tractament
El tractament de l’alteració és diferent segons els casos, perquè pot ésser degut a diferents causes, que requeriran una correcció específica. Per exemple, si l’alteració és provocada per l’administració inadequada de corticoides, cal suspendre-la, però de forma lenta i progressiva; si es tracta de l’existència d’un tumor maligne productor d’ACTH en un altre òrgan, el tractament ideal és l’extirpació. En altres casos, les mesures que s’hauran de prendre poden correspondre a l’administració de determinats medicaments, cirurgia o radioteràpia, mètodes que sovint se solen combinar.
Si l’origen correspon a un tumor suprarenal benigne, cal procedir a extirpar-lo, encara que generalment s’extirpa tota la glàndula suprarenal, una intervenció denominada adrenalectomia. D’aquesta manera, en el termini d’uns mesos, l’altra glàndula suprarenal, atrofiada en el decurs de la malaltia, tornarà a funcionar i normalitzarà la situació. Si hi ha adenomes en ambdues glàndules, pot caldre l’extirpació d’ambdues, la qual cosa farà necessària l’administració de glucocorticoides durant tota la vida.
Si l’origen és un tumor maligne suprarenal, es procedeix a l’extirpació de la glàndula afectada, com també la dels teixits que puguin haver estat infiltrats pel càncer. Si, a causa de l’avenç de la malaltia, el càncer no pot extirpar-se, s’hi administren fàrmacs orientats a impedir la producció de cortisol, que, si bé tenen diversos efectes adversos —gastrointestinals i neurològics—, en un terç dels casos aconsegueixen la regressió del tumor, per bé que l’índex de supervivència a llarg termini és escàs.
En canvi, quan l’origen correspon a un tumor hipofisial, caldrà eliminar-lo. Així, es pot recórrer a la cirurgia, en molts casos per via nasal, amb èxits notables. Amb la mateixa finalitat, s’hi pot emprar radioteràpia, ja sigui amb radiacions externes, o bé amb la col·locació d’unes boletes que continguin un isòtop radioactiu a la mateixa hipòfisi. En aquests casos, cal administrar posteriorment les substàncies hormonals que la hipòfisi hagi deixat de fabricar.
Quan hi ha una hiperplàsia suprarenal bilateral i no ha estat possible d’identificar-hi un tumor hipofisial, es poden intentar diverses modalitats terapèutiques. Així, de vegades s’administra un medicament capaç d’inhibir la síntesi de cortisol, el o,p’-DDD, que de vegades aconsegueix una remissió duradora, o fins i tot el guariment de la malaltia. Generalment, com que hom creu que hi pot haver una hipersecreció hipofisial d’ACTH, el tractament es complementa amb la radioteràpia oportuna. Si amb aquests mètodes no s’aconsegueix de normalitzar la situació, de vegades cal recórrer a l’extirpació d’ambdues glàndules, és a dir practicar una adrenalectomia total bilateral. En aquests casos, cal procedir posteriorment a l’administració substitutòria d’hormones de l’escorça suprarenal.