La pell actua com a barrera protectora que impedeix el pas de gèrmens i de substàncies químiques. La funció de barrera és duta a terme en la capa de secrecions que cobreix la superfície cutània i en els diversos estrats de la pell.
La superfície de l’epidermis és coberta per l’anomenat mantell àcido-gras, constituït per les secrecions provinents de les glàndules sebàcies i sudorípares, i per les restes cel·lulars despreses de la capa còrnia de l'epidermis. El mantell àcido-gras impedeix el pas de l'aigua, perquè aquest líquid no es dissol en els greixos i, per tant, no el pot travessar. D'altra banda, la concentració d'àcids grassos formaun medi àcid que neutralitza, fins a cert punt, les substàncies químiques alcalines que entren en contacte amb la pell. Així, impedeix que aquestes substàncies exerceixin un efecte nociu sobre les cèl·lules cutànies. A més, els àcids grassos tenen un efecte antisèptic, ja que impedeixen el desenvolupament dels gèrmens.
Un altre nivell de la barrera cutània és la capa còrnia epidèrmica, que constitueix una membrana dura i resistent. El component principal d’aquesta capa és la ceratina, una substància proteica de consistència dura, impermeable a l’aigua. Per tant, impedeix el pas del líquid que hagi superat la cobertura grassa superficial. Però l’epidermis no és del tot impermeable, ja que la capa còrnia no és completament contínua. Entre les cèl·lules de l’epidermis, hi ha petits intersticis a través dels quals poden penetrar quantitats mínimes d’aigua i altres substàncies.
En la superfície de l’epidermis, hi ha algunes obertures per on podrien penetrar substàncies externes, com ara els orificis dels fol·licles pilo-sebacis i dels conductes de les glàndules sudorípares. Hom ha comprovat, però, que segons la composició i la concentració de les substàncies dipositades en la superfície de la pell, aquestes obertures no constitueixen una porta d’entrada a l’organisme. Així, hom ha constatat que àrees molt riques en glàndules sudorípares, com ara els palmells, són molt impermeables. Igualment, s’ha comprovat que les beines del fol·licle pilós són gairebé tan impermeables com l’epidermis. Només una mínima quantitat de substàncies penetra per la base de l’arrel del fol·licle, des d’on pot passar a la sang pels capil·lars de la papil·la fol·licular.
Malgrat la barrera protectora cutània, una quantitat restringida de substàncies pot ésser absorbida per la pell. La penetració d’aquestes substàncies depèn de la concentració i el temps que hi són en contacte. Així, la quantitat de substància absorbida és superior com més temps es manté sobre la superfície cutània. Pel que fa a la concentració, en general tendeix a igualar-se entre l’exterior de la pell i l’interior. L’aigua no té tendència a penetrar-hi, perquè l’epidermis ja en conté en una concentració elevada. D’altres substàncies comunes a l’interior de l’organisme tampoc tendeixen a fer-ho. És el cas dels ions minerals, com el sodi i el potassi, la glucosa, la urea o l’albúmina. En canvi, les substàncies alcohòliques, gairebé absents de l’organisme, tendeixen a penetrar-hi.
L’absorció de la pell varia amb l’edat, perquè l’estructura i la composició cutània no són exactament les mateixes en les diverses etapes de la vida. La pell de les criatures és més absorbent que la de l’adult, perquè conté menys greix. En edats avançades, també s’incrementa l’absorció a través de la pell, perquè les secrecions es redueixen i l’epidermis conté menys aigua.
El grau d’absorció cutània depèn de la zona de la pell, a causa del gruix diferent de la capa còrnia i la variabilitat del nombre de glàndules sebàcies. Les zones més impermeables del cos són els palmells i les plantes dels peus, seguides del tronc, els braços i les cames. En canvi, hi ha d’altres zones que són molt permeables, com ara la pell de l’escrot. D’altra banda, la humitat i l’escalfor incrementen l’absorció cutània. Per aquesta raó, és més absorbent la pell dels plecs, com ara és el cas de les aixelles.